Le rôle de la brexanolone et de la zuranolone dans la dépression post-partum

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Je voudrais maintenant aborder le rôle de deux nouveaux médicaments dans le traitement de la dépression post-partum : la brexanolone et la zuranolone.

References:

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Les antidépresseurs dont nous avons parlé dans les sections précédentes peuvent bien sûr être utilisés à la fois pour la dépression du post-partum et le TOC du post-partum, bien qu'à des doses plus élevées dans le cas du TOC, mais la brexanolone et la zuranolone n'ont été étudiées jusqu'à présent que pour la dépression du post-partum.Qu'est-ce que ces médicaments ? Ce sont des formes du même médicament. Il s'agit de formulations exclusives d'allopregnanolone. L'allopregnanolone est un stéroïde neuroactif qui est un modulateur allostérique positif du récepteur GABA-A.

References:

Deligiannidis, K. M., Kroll-Desrosiers, A. R., Mo, S., Nguyen, H. P., Svenson, A., Jaitly, N., Hall, J. E., Barton, B. A., Rothschild, A. J., & Shaffer, S. A. (2016). Peripartum neuroactive steroid and γ-aminobutyric acid profiles in women at-risk for postpartum depression. Psychoneuroendocrinology, 70, 98-107.

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Il s'agit d'un métabolite de la progestérone, qui augmente donc considérablement au cours de la grossesse, puis diminue brusquement dans le post-partum, tout comme la progestérone.

References:

Deligiannidis, K. M., Kroll-Desrosiers, A. R., Mo, S., Nguyen, H. P., Svenson, A., Jaitly, N., Hall, J. E., Barton, B. A., Rothschild, A. J., & Shaffer, S. A. (2016). Peripartum neuroactive steroid and γ-aminobutyric acid profiles in women at-risk for postpartum depression. Psychoneuroendocrinology, 70, 98-107

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Quelle est donc la raison d'être de ces médicaments ? Pourquoi pensons-nous que ces médicaments pourraient être efficaces dans le post-partum ? Nous savons que l'hypofonctionnement GABAergique a été associé à la dépression post-partum et, comme je l'ai mentionné, la brexanolone et la zuranolone sont des modulateurs allostériques positifs du récepteur GABA-A. Nous pensons donc qu'en augmentant la fonction GABAergique, ces médicaments pourraient aider à traiter la dépression post-partum. Nous pensons donc qu'en augmentant la fonction GABAergique, ces médicaments peuvent aider à traiter la dépression post-partum.

References:

Deligiannidis, K. M., Kroll-Desrosiers, A. R., Mo, S., Nguyen, H. P., Svenson, A., Jaitly, N., Hall, J. E., Barton, B. A., Rothschild, A. J., & Shaffer, S. A. (2016). Peripartum neuroactive steroid and γ-aminobutyric acid profiles in women at-risk for postpartum depression. Psychoneuroendocrinology, 70, 98-107.Maguire, J., & Mody, I. (2009). Steroid hormone fluctuations and GABA(A)R plasticity. Psychoneuroendocrinology, 34(Suppl 1), S84-S90. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2009.06.019

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Comment fonctionnent-ils et quelles sont les preuves ? Nous ne comprenons pas vraiment le mécanisme d'action complet, mais l'hypothèse est qu'en ramenant les concentrations d'allopregnanolone à celles du troisième trimestre, nous améliorerons d'une manière ou d'une autre les symptômes.

References:

Reddy, D. S., Mbilinyi, R. H., & Estes, E. (2023). Preclinical and clinical pharmacology of brexanolone (allopregnanolone) for postpartum depression: a landmark journey from concept to clinic in neurosteroid replacement therapy. Psychopharmacology, 240(9), 1841-1863. https://doi.org/10.1007/s00213-023-06427-2

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Et comment cela fonctionne-t-il ? La brexanolone est une perfusion intraveineuse. Elle a été approuvée pour la première fois par la FDA en 2019 et n'oubliez pas que ces médicaments n'ont été approuvés que pour la dépression post-partum. Ils n'ont pas d'indication pour la dépression majeure. C'est une indication que la biologie de la dépression post-partum peut être distincte de celle du trouble dépressif majeur.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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La brexanolone a été approuvée pour la première fois en 2019 et il s'agit d'une perfusion IV de 60 heures. Il y a une période initiale de titrage de 12 heures où l'on commence à 25 % de la dose complète et où l'on passe à 100 % de la dose complète sur cette période de 12 heures.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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Ensuite, pendant 36 heures, la perfusion est maintenue à la dose d'entretien, puis on procède à une réduction progressive de 12 heures. La diminution progressive a pour but de prévenir les symptômes de sevrage d'un agent actif GABA.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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Pendant la perfusion, les femmes sont surveillées pour deux raisons. Tout d'abord, une sédation excessive. Il faut immédiatement interrompre la perfusion à tout signe de sédation excessive, puis la reprendre après la disparition des symptômes, à la même dose ou à une dose réduite, selon ce qui est cliniquement approprié.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Les femmes sont également surveillées pour l'hypoxie et il est important d'arrêter immédiatement la perfusion si l'oxymétrie de pouls indique une hypoxie et de ne pas reprendre le traitement.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Ces deux raisons justifiant une surveillance continue signifient que les personnes prenant de la brexanolone doivent être surveillées en permanence, soit par télémétrie, soit par une personne à l'hôpital, ce qui rend l'administration de ce médicament quelque peu onéreuse.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Que nous révèlent les données sur l'efficacité de ce médicament ? L'essai initial était une étude ouverte sur des patientes ayant déjà souffert d'une dépression post-partum, dont certaines prenaient des médicaments psychotropes concomitants.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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Et dans cette première étude ouverte, la réponse a été spectaculaire. En l'espace de quelques jours seulement, les patients ont réagi très rapidement. La société est donc passée à une étude de phase 2 contrôlée par placebo, avec 11 patients sous placebo et 10 patients sous brexanolone.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Chaque patient a reçu une seule perfusion intraveineuse continue du médicament masqué de l'étude. Après 60 heures, la réduction moyenne du score total de l'échelle HAM-D par rapport à la ligne de base était de 21 points dans le groupe brexanolone, contre 8,8 points dans le groupe placebo.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Pour les études de phase 3, la société a mené deux essais de phase 3 en double aveugle, randomisés et contrôlés par placebo. L'une d'entre elles comparait 60 mg/kg/hr au placebo et à 90 mg/kg/hr, tandis que la seconde étude comparait simplement 90 mg au placebo.

References:

Meltzer-Brody, S., Colquhoun, H., Riesenberg, R., Epperson, C. N., Deligiannidis, K. M., Rubinow, D. R., Li, H., Sankoh, A. J., Clemson, C., Schacterle, A., Jonas, J., & Kanes, S. (2018). Brexanolone injection in post-partum depression: Two multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet, 392(10152), 1058-1070. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31551-4

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Dans une analyse combinée des deux études intégrées, l'étude a montré que 90 mg était la dose optimale par rapport au placebo et qu'il y avait une réduction significative des scores HAM-D par rapport à la ligne de base pour ce groupe combiné.

References:

Meltzer-Brody, S., Colquhoun, H., Riesenberg, R., Epperson, C. N., Deligiannidis, K. M., Rubinow, D. R., Li, H., Sankoh, A. J., Clemson, C., Schacterle, A., Jonas, J., & Kanes, S. (2018). Brexanolone injection in post-partum depression: Two multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet, 392(10152), 1058-1070. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31551-4

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La FDA l'a donc approuvé pour la perfusion IV et le médicament est disponible depuis 2019, mais avec un succès limité en raison de la difficulté d'administration et de la nécessité d'une surveillance continue.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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En raison de cela, la société a annoncé qu'elle avait déposé une demande auprès de la FDA médicament pour une forme biodisponible par voie orale de ce même médicament. Il s'agit de la zuranolone qui a été approuvée par la FDA il y a tout juste un an et qui est disponible cliniquement pour les patients depuis environ décembre 2023.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Ce médicament a également atteint son critère d'évaluation principal, à savoir une séparation par rapport au placebo au 15e jour du traitement. Le médicament a été étudié et randomisé à un contre un, placebo contre zuranolone, et a été étudié à plusieurs doses différentes.

References:

Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty, J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D., Werneburg, B., Eriksson, H., Clemson, C., Epperson, C. N., & Kanes, S. (2021). Effect of zuranolone vs placebo in postpartum depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559

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Comme je l'ai mentionné, il est disponible depuis décembre 2023 et son prix est élevé, mais à ce jour, la plupart des assurances, y compris Medicaid, couvrent entièrement le médicament. Les ordonnances doivent être envoyées à une pharmacie de vente par correspondance, ce qui peut être frustrant en raison de la lenteur du processus.

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Il ne faut pas oublier que le médicament doit être pris le soir avec un repas d'au moins 400 calories.L'effet secondaire le plus important est la sédation, certains patients faisant état d'une sédation importante pendant la nuit et d'une indication selon laquelle les patients ne sont pas autorisés à conduire ou à utiliser des machines lourdes pendant les 12 heures suivant la prise du médicament.

References:

Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty, J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D., Werneburg, B., Eriksson, H., Clemson, C., Epperson, C. N., & Kanes, S. (2021). Effect of zuranolone vs placebo in postpartum depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559

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Le médicament est pris pendant deux semaines, puis arrêté. La rémission des symptômes survient généralement dans les trois jours. Nous ne disposons pas encore d'informations sur les effets à long terme de la zuranolone, mais il pourrait s'agir d'un traitement prometteur, car de nombreuses femmes sont attirées par l'idée de prendre un médicament qu'elles peuvent prendre pendant deux semaines seulement, puis arrêter.

References:

Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty, J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D., Werneburg, B., Eriksson, H., Clemson, C., Epperson, C. N., & Kanes, S. (2021). Effect of zuranolone vs placebo in postpartum depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559

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Passons donc en revue quelques points clés de cette section. Au cours des cinq dernières années, deux nouveaux médicaments ont été approuvés pour la dépression post-partum. Il s'agit des premiers médicaments jamais approuvés par la FDA spécifiquement pour la dépression du post-partum et ils pourraient indiquer qu'il existe effectivement un mécanisme d'action différent pour la dépression du post-partum que pour la dépression à d'autres moments. Le mécanisme d'action de ces médicaments repose sur de nombreuses recherches scientifiques fondamentales qui ont mis en évidence le rôle des stéroïdes neuroactifs, métabolites de la progestérone, dans l'étiologie de la dépression du post-partum.

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Les deux médicaments sont des versions synthétiques de l'allopregnanolone, un métabolite de la progestérone qui est un modulateur allostérique du récepteur GABA-A. La brexanolone est une formulation IV. La zuranolone est une formulation orale toute nouvelle, commercialisée depuis quelques mois seulement. Nous ne disposons pas encore de beaucoup de données sur l'efficacité à long terme ou sur la compatibilité avec l'allaitement de l'un ou l'autre de ces médicaments, mais ils pourraient s'avérer être un nouvel outil important dans l'arsenal de la dépression post-partum.

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