Cette présentation aborde les sujets suivants
- L’hypothèse de la dopamine dans la schizophrénie (les preuves qui la soutiennent et ses limites).
- Lesantipsychotiques de première génération (typiques) sont des antagonistes D2.
- Profil pharmacodynamique des antipsychotiques de deuxième génération (antagonisme 5-HT2A, dissociation D2 rapide, agonisme 5-HT1A ).
- Principales différences entre les antipsychotiques de première et de deuxième génération (du point de vue de la liaison aux récepteurs).
Dans ce module, j’aborde le mécanisme d’action des antipsychotiques de première et de deuxième génération. J’aborderai le mécanisme d’action de l’aripiprazole dans une autre vidéo.
Cette diapositive présente les grandes lignes des sujets clés que nous allons aborder dans les minutes qui suivent. Nous verrons comment tous les antipsychotiques réduisent la neurotransmission dopaminergique. Nous passerons également en revue l’hypothèse de la dopamine dans la schizophrénie. Enfin, je présenterai quelques propriétés pharmacologiques pertinentes des agents de deuxième génération, telles que : antagonisme 5HT2A, dissociation rapide des récepteurs D2 et agonisme 5-HT1A.
Commençons par répondre à cette question très importante : Qu’est-ce que TOUS les antipsychotiques ont en commun ? La réponse est relativement simple : Ils réduisent tous la neurotransmission dopaminergique. Dans les prochaines diapositives, nous verrons comment et où cela se produit et pourquoi le blocage dopaminergique est important dans la physiopathologie de la psychose. 
Nous allons maintenant étudier comment les antipsychotiques réduisent la neurotransmission dans les voies dopaminergiques. Il existe deux options : la première est l’antagonisme D2, les antipsychotiques de première et de deuxième génération pouvant bloquer les récepteurs D2. La seconde option est l’agonisme partiel : à l’heure actuelle, le seul antipsychotique de deuxième génération autorisé est l’aripiprazole, dont nous aborderons le mécanisme d’action dans une autre vidéo.
Comme nous l’avons vu dans la vidéo sur les voies dopaminergiques, il existe quatre voies essentielles à la pharmacologie des antipsychotiques. Le blocage de deux de ces voies peut entraîner des effets indésirables. Les deux autres voies sont liées aux symptômes de la schizophrénie. Sur cette figure, la voie mésolimbique est représentée en bleu. La théorie de la dopamine postule que les symptômes positifs tels que les délires, les hallucinations et les troubles de la pensée pourraient être causés par une suractivité de cette voie. Dans l’autre figure, la voie mésocorticale est représentée en rouge. Des découvertes récentes suggèrent qu’un dysfonctionnement de la voie mésocorticale pourrait faire partie de la neurobiologie des symptômes négatifs et cognitifs. En résumé, une activation excessive de la voie mésolimbique de la dopamine est liée aux symptômes positifs, tandis que les symptômes négatifs et cognitifs pourraient être causés par un dysfonctionnement du mésocortex.
L’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie postule que l’antagonisme postsynaptique de la dopamine est le mécanisme commun qui explique les propriétés antipsychotiques.
Le pharmacologue et clinicien Stephen Stahl soutient qu’il serait plus approprié de se référer à cette théorie comme “l’hypothèse dopaminergique des symptômes positifs de la schizophrénie”. La raison en est qu’il existe d’autres voies et dimensions psychopathologiques qui ne sont pas incluses dans cette théorie. 
Quelles sont donc les preuves qui étayent l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie ? Le risque de psychose induite par les drogues est très élevé avec les médicaments qui augmentent la disponibilité synaptique de la dopamine. Il s’agit notamment de la cocaïne, des amphétamines et de la L-dopa. En fait, il peut s’agir d’une complication potentielle pour les patients souffrant de la maladie de Parkinson et traités à la L-dopa.
Comme je l’ai déjà mentionné, la neurobiologie de la schizophrénie est très complexe et la théorie de la dopamine a ses limites. La première est qu’elle n’explique pas les déficits cognitifs des patients schizophrènes. La deuxième limite est que les effets psychotomimétiques de l’activation d’autres voies ne sont pas inclus dans cette théorie. Par exemple, l’acide d-lysergique est un agoniste 5-HT2A qui peut produire des symptômes psychotiques.
Examinons maintenant le mécanisme d’action des antipsychotiques de première et de deuxième génération.
Les antipsychotiques de première génération ou conventionnels sont des antagonistes D2, ils réduisent la neurotransmission dopaminergique dans les quatre voies dopaminergiques. En outre, ils peuvent également bloquer d’autres récepteurs tels que l’histamine-1, le muscarinique-1 et l’alpha-1. 
Les antipsychotiques de deuxième génération sont également connus sous le nom d’antipsychotiques “atypiques”. Ce terme a été utilisé à l’origine pour désigner un risque plus faible d’effets extrapyramidaux pour l’antipsychotique clozapine. L’autre terme moins utilisé est celui d’antagonistes de la sérotonine et de la dopamine, qui décrit l’une de leurs principales caractéristiques, à savoir leur capacité à bloquer les récepteurs de la sérotonine.
Nous passons en revue les mécanismes des antipsychotiques de deuxième génération en quatre parties. Il s’agit des théories les plus acceptées sur le mode d’action des antipsychotiques. Dans les prochaines diapositives, nous verrons pourquoi l’antagonisme 5HT2A est important.
L’une des caractéristiques les plus importantes des antipsychotiques de deuxième génération est leur antagonisme 5-HT2A. Dans cette diapositive, nous utiliserons la clozapine comme exemple, car il s’agit du premier médicament de ce groupe. La clozapine a une très forte affinité pour les récepteurs 5-HT2A et une affinité D2 plus faible que celle de l’halopéridol. Cela a conduit des chercheurs comme Herbert Meltzer à proposer que l’effet antipsychotique différentiel de la clozapine soit lié à son rapport 5-HT2/D2 élevé.
Comment la théorie de l’atypisme 5HT2A/D2 explique-t-elle le faible risque de symptômes extrapyramidaux ? L’antagonisme 5HT2A peut augmenter la neurotransmission dopaminergique dans la voie nigrostriatale, réduisant ainsi le risque de symptômes extrapyramidaux. Il pourrait aussi théoriquement améliorer les symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie en augmentant la libération de dopamine dans le cortex préfrontal.
La théorie 5HT2A/D2 a également ses limites. Certains AGF ont une affinité pour les récepteurs 5HT2A mais n’ont pas un profil “atypique”. Les rapports relatifs 5HT2A/D2 ne permettent pas toujours de prédire la responsabilité de l’EPS.
Passons maintenant à la deuxième partie et examinons la dissociation rapide des récepteurs D2 en tant que mécanisme possible d’atypicité.
Une autre théorie de l'”atypicité” propose que les antipsychotiques de deuxième génération se dissocient rapidement des récepteurs D2, ce qui pourrait expliquer le risque plus faible de SEP de médicaments tels que la clozapine et la quétiapine. Ce tableau compare les antipsychotiques de première et de deuxième génération en termes de liaison aux récepteurs D2. Les antipsychotiques conventionnels ont tendance à se lier plus étroitement aux récepteurs de la dopamine qu’à la dopamine elle-même. La clozapine et les autres agents de deuxième génération se lient aux récepteurs D2 de manière plus “lâche”, de sorte qu’en présence de dopamine, ils ont tendance à se détacher plus facilement du récepteur. 
Cette courte séquence illustre la dissociation rapide des récepteurs D2. Sur cette image, on peut voir la liaison “lâche” d’un agent de deuxième génération au récepteur.
Cette diapositive montre qu’en présence de dopamine, le médicament se dissocie facilement du récepteur.
Ici, nous voyons comment la dopamine se lie finalement au récepteur D2.
Certains antipsychotiques de deuxième génération peuvent également se lier aux récepteurs 5HT1A.
Une autre propriété des antipsychotiques de deuxième génération est que certains d’entre eux sont des agonistes 5HT1A.
Il s’agit de médicaments tels que la ziprasidone, la quétiapine et la clozapine. Quelle est l’importance de ce phénomène ? L’agonisme 5HT1A augmenterait la libération de dopamine dans le cortex préfrontal et réduirait également la libération de glutamate.
Dans la diapositive suivante, nous verrons les effets des antipsychotiques sur la signalisation intracellulaire.
Un certain nombre d’études suggèrent que l’action des antipsychotiques est associée à des modifications adaptatives qui impliquent des changements dans la transduction des signaux intracellulaires et l’expression des gènes dans les neurones cibles. Ces changements semblent être initiés par la liaison aux récepteurs dopaminergiques, sérotoninergiques, muscariniques, adrénergiques et autres. La plupart de ces récepteurs appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Les effecteurs en aval comprennent :
- l’adénylate cyclase
- Divers canaux ioniques
- les phospholipases
- AMPc
- kinase dépendante de l’AMPc
- Protéine kinase C, protéine lipase C
La diapositive suivante montre la relation entre l’occupation des récepteurs D2 et le risque d’effets secondaires extrapyramidaux.
Les études PET montrent que l’occupation des récepteurs D2 prédit à la fois l’efficacité clinique et l’EPS. Ce graphique montre que des taux d’occupation compris entre 60 et 75 % sont associés à l’efficacité clinique des antipsychotiques. Si l’on augmente la dose d’antipsychotique au-delà d’un taux d’occupation de 78 %, il y a un risque accru de symptômes extrapyramidaux. En termes cliniques, cela signifie que le dosage optimal de tout agent antipsychotique est celui qui occupe entre 60 et 75 % des récepteurs D2.
Ce tableau résume certains concepts fondamentaux sur le mécanisme d’action des antipsychotiques de première et de deuxième génération. Les agents conventionnels sont des antagonistes D2, tandis que les antipsychotiques de deuxième génération ont un rapport 5-HT2A /D2 élevé. Cela signifie qu’ils bloquent plus puissamment les récepteurs 5-HT2A que les récepteurs D2. Ils présentent également une dissociation rapide des récepteurs D2 et certains d’entre eux, comme la quétiapine, la ziprasidone et la clozapine, ont un agonisme 5-HT11A. En fonction de chaque agent, les antipsychotiques de première et de deuxième génération peuvent bloquer les récepteurs muscariniques-1, histaminiques-1 et alpha-1, entre autres.
