Version texte
SSRI et anticoagulants : un risque hémorragique accru
Parmi les effets indésirables graves des SSRI figure un risque accru d’hémorragie majeure, notamment gastro-intestinale et intracrânienne. Lorsque les SSRI sont utilisés en monothérapie et en l’absence d’autres facteurs de risque, le risque absolu demeure relativement faible.
Mais qu’en est-il lorsque le patient prend également un anticoagulant oral — tel que la warfarine ou l’un des anticoagulants oraux directs (AOD) de nouvelle génération comme l’apixaban ou le rivaroxaban ? Une nouvelle méta-analyse a regroupé les données disponibles pour répondre précisément à cette question : dans quelle mesure le risque est-il majoré lorsque les SSRI sont associés aux anticoagulants ?
Une méta-analyse révèle un risque significatif
Les auteurs ont recherché des essais cliniques et des études observationnelles évaluant le risque d’hémorragie majeure lors de l’utilisation concomitante de SSRI et d’anticoagulants oraux. Ils ont défini l’hémorragie majeure comme suit :
- Hémorragie nécessitant une hospitalisation
- Hémorragie nécessitant une transfusion
- Diminution de l’hémoglobine d’au moins 2 g/dL
Bien qu’aucun essai randomisé n’ait été identifié, les chercheurs ont recensé 14 études observationnelles :
- 7 études de cohorte
- 7 études cas-témoins nichées
Après exclusion de 6 études dont les critères de jugement ne pouvaient être combinés, 8 études ont été retenues pour la méta-analyse, représentant un total de 98 000 patients.
L’étude rapporte un hazard ratio de 1,35 pour le risque d’hémorragie majeure lors de l’ajout d’un SSRI à un traitement anticoagulant oral. Ce risque accru est statistiquement significatif, avec un intervalle de confiance de 1,14 à 1,58.
Mise en perspective du risque hémorragique de référence
Pour replacer ces résultats dans leur contexte, considérons le risque de référence chez les patients traités par warfarine seule :
- Incidence annuelle d’hémorragie majeure : 2-5 %
- Incidence annuelle d’hémorragie fatale : 0,5-1 %
Plusieurs facteurs contribuent à cette variabilité, notamment :
- L’âge avancé
- Le sexe féminin
- Un contrôle inadéquat de l’anticoagulation
- Des antécédents hémorragiques
- Une insuffisance hépatique ou rénale
- Les médicaments concomitants
Un risque plus élevé avec les anticoagulants oraux directs
La warfarine a été largement supplantée par les anticoagulants oraux directs pour les indications les plus courantes, notamment la fibrillation auriculaire non valvulaire et la thromboembolie veineuse, offrant une efficacité comparable voire supérieure sans nécessiter de surveillance biologique systématique de la coagulation. Ces médicaments sont dits « directs » en ce sens que l’apixaban, l’édoxaban et le rivaroxaban inhibent directement le facteur de coagulation Xa, tandis que le dabigatran inhibe directement la thrombine. Le risque d’hémorragie majeure est significativement plus faible avec l’apixaban, l’édoxaban et le dabigatran à faible dose qu’avec la warfarine, sans différence significative pour le dabigatran à dose élevée ou le rivaroxaban.
Les AOD étant devenus le traitement de référence pour les indications les plus fréquentes, les auteurs ont conduit une analyse secondaire distincte afin d’évaluer le risque d’hémorragie majeure chez les patients recevant conjointement des SSRI et des AOD. Sur la base de 4 études, le hazard ratio combiné pour l’hémorragie majeure s’élève à 1,47, avec un intervalle de confiance légèrement plus large mais demeurant significatif, de 1,03 à 2,10.
Limites méthodologiques : influence majeure de l’âge et du sexe
Les auteurs soulignent que l’une des limites des études incluses dans leur méta-analyse réside dans l’absence de stratification par âge dans la majorité d’entre elles. Dans la seule étude ayant procédé à cette stratification, les résultats suivants ont été rapportés :
- Patients de 75 ans et plus : risque significativement élevé (HR 1,95)
- Patients de moins de 75 ans : aucune augmentation significative du risque
- Femmes : risque significativement élevé (HR 2,06)
- Hommes : augmentation non significative (HR 1,45)
Par ailleurs, l’ensemble des 8 études incluses étant de nature observationnelle, un risque de biais lié à des facteurs de confusion résiduels ne peut être écarté. Les auteurs ont tenté de pallier ce risque en évaluant la qualité du groupe témoin dans chaque étude ainsi que d’autres sources de biais potentiels. Quatre études présentant un risque de biais sévère ont été exclues, et une analyse secondaire a été réalisée, dont les résultats se sont révélés cohérents avec l’analyse principale.
Il est en effet très difficile d’anticiper l’ensemble des facteurs de confusion possibles dans une étude observationnelle, notamment l’existence d’un facteur clinique imprévu susceptible d’augmenter le risque d’hémorragie majeure chez les patients ayant une indication à un antidépresseur.
Mécanisme de majoration du risque hémorragique
L’argument le plus convaincant pour répondre à la préoccupation d’un biais par indication est, à mon sens, l’étude ayant stratifié les résultats selon la classe d’antidépresseur. Celle-ci a montré que le risque d’hémorragie majeure n’était significativement augmenté que lors de l’ajout d’un SSRI au traitement anticoagulant oral, et non lors de l’utilisation d’antidépresseurs tricycliques, pour lesquels le risque était nominalement réduit. Bien qu’un biais par indication lié aux critères cliniques orientant le choix entre un antidépresseur tricyclique et un SSRI ne puisse être totalement exclu, il est plausible que cette différence de risque hémorragique soit imputable à une différence de mécanisme d’action.
En inhibant spécifiquement la recapture de la sérotonine, les SSRI appauvrissent de 80 à 90 % la teneur en sérotonine des plaquettes circulantes. Ce déficit se manifeste lors de l’activation plaquettaire par une diminution de la libération de sérotonine, une réduction de l’agrégation plaquettaire et un allongement du temps de saignement. Les médicaments antiplaquettaires constituent un facteur de risque reconnu d’hémorragie majeure chez les patients sous anticoagulants. Dans la mesure où le risque hémorragique grave représente le principal effet indésirable limitant la prescription des anticoagulants, une majoration supplémentaire de 35 à 47 % lors de l’ajout d’un SSRI est cliniquement préoccupante.
Implications cliniques et recommandations
Quelle conduite tenir face à ces données ? Les auteurs ne préconisent pas de cesser de prescrire des antidépresseurs chez les patients sous anticoagulants. Néanmoins, une vigilance accrue s’impose, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque hémorragique :
- Âge avancé
- Insuffisance hépatique ou rénale
- Antécédent d’hémorragie majeure
Dans ces situations, il convient d’envisager des antidépresseurs présentant une affinité moindre pour le transporteur de la sérotonine. En restant informés et en évaluant soigneusement la balance bénéfice-risque, nous sommes en mesure d’assurer la prise en charge optimale des patients nécessitant à la fois un traitement antidépresseur et une anticoagulation.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis
Alvi A. Rahman , Na He , Soham Rej , Robert W. Platt , Christel Renoux
Background
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), the most prescribed antidepressants, are associated with a modestly increased risk of major bleeding. However, in patients treated with both SSRIs and oral anticoagulants (OACs), the risk of major bleeding may be substantial.
Objective
To assess the risk of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.
Methods
We searched MEDLINE, Embase, PsycINFO, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (from inception to December 1, 2021) for clinical trials and observational studies assessing the association between concomitant use of SSRIs and OACs and the risk of major bleeding. Given sufficient homogeneity of studies, we conducted a random-effects meta-analysis to estimate a pooled hazard ratio (HR) of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.
Results
The review comprised 14 studies, including 7 cohort and 7 nested case-control studies. Following assessment of clinical and methodological heterogeneity, eight studies with a total of 98,070 patients were eligible for the meta-analysis. The pooled HR of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs was 1.35 (95% confidence interval [CI]: 1.14-1.58). In secondary analyses, the pooled HR for concomitant use of SSRIs and direct OACs was 1.47 (95% CI: 1.03-2.10).
Conclusion
Concomitant use of SSRIs and OACs was associated with an increased risk of major bleeding. Overall, our findings suggest that physicians may need to tailor treatment according to individual patient risk factors for bleeding when prescribing SSRIs to patients using OACs.
Référence
Rahman, A.; He, N.; Rej, S.; Platt, R. & Renoux, C. (2022). Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost 2023; 123(01): 054-063; 123(01):054-063.
