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Interventions hors clozapine dans la schizophrénie résistante au traitement
Pour ce Quick Take, j’ai sélectionné une revue systématique avec méta-analyse portant sur les interventions hors clozapine dans la schizophrénie résistante au traitement. J’étais curieux de voir si les résultats de cette publication correspondraient à ma propre pratique clinique, centrée sur la prise en charge des patients souffrant de troubles psychotiques, y compris ceux qui sont résistants au traitement.
Quand la clozapine n’est pas une option
Sur le plan clinique, cette revue aborde une problématique importante : que proposer aux patients atteints de schizophrénie résistante au traitement qui ne sont pas candidats à la clozapine, celle-ci étant bien entendu le traitement de première intention dans cette indication ?
Cette situation n’est pas rare, que ce soit parce que les patients ne souhaitent pas s’engager dans un traitement impliquant des prises de sang régulières et une charge d’effets indésirables significative — ce qui est, il faut l’admettre, le prix à payer pour la clozapine — ou parce qu’ils présentent des contre-indications médicales à ce traitement.
Sélection des études et méthodologie
Je passerai sur les détails techniques de la revue, conduite selon les standards attendus aujourd’hui pour ce type de revues systématiques et méta-analyses. Permettez-moi néanmoins de souligner les critères de sélection des études.
Les auteurs ont inclus des essais contrôlés randomisés avec un comparateur approprié, à savoir un placebo pour les essais pharmacologiques ou une intervention contrôlée pour les essais de psychothérapie.
Les patients étaient des adultes atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif ayant présenté une résistance au traitement vis-à-vis d’au moins un antipsychotique, et l’essai devait rapporter des scores à l’entrée et en fin d’étude sur une échelle d’évaluation psychiatrique des symptômes positifs, négatifs et globaux.
Les essais d’augmentation à base de clozapine ont été explicitement exclus — point important à souligner. Il convient également de préciser que toutes les interventions retenues étaient ajoutées à un traitement antipsychotique en cours. Il ne s’agissait donc pas d’interventions en monothérapie, ce qui reflète fidèlement la pratique clinique : on ajoute d’autres traitements à la prise en charge antipsychotique existante.
Sur la base de ces critères, les auteurs ont identifié 78 études, dont 68 ont pu être incluses dans la méta-analyse, représentant 3 241 patients.
La faible qualité des preuves : un signal d’alerte
Avant de vous présenter les résultats, je tiens à souligner que la taille médiane totale des échantillons était d’environ 30 patients, ce qui est très faible. De plus, la qualité globale des essais était médiocre, et les auteurs ont eux-mêmes évalué leurs résultats comme étant de qualité faible ou très faible selon le système GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation), utilisé pour apprécier la certitude des résultats rapportés.
Le principal signal d’alerte de cette revue est donc que ses conclusions reposent sur des fondements peu solides. Il convient de les interpréter avec prudence.
Résultats par type d’intervention
Voici néanmoins les résultats selon le regroupement des interventions effectué par les auteurs :
- Les antipsychotiques à haute dose n’ont montré aucun bénéfice
- L’augmentation par des agonistes du site modulateur glycinergique des récepteurs NMDA a montré un bénéfice sur l’ensemble de la symptomatologie
- La stimulation non invasive, telle que la stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS) ou la rTMS, a apporté un certain bénéfice sur les symptômes positifs
- La psychothérapie a montré un certain bénéfice sur les symptômes positifs
- L’augmentation par des antidépresseurs a amélioré les symptômes négatifs et la symptomatologie globale
Les antipsychotiques à haute dose : une stratégie inefficace
Mettez maintenant chacun de ces résultats en perspective clinique. Il est généralement admis qu’augmenter la dose d’un antipsychotique n’est pas une stratégie efficace une fois que l’on atteint un taux d’occupation des récepteurs dopaminergiques suffisant, soit environ 80 %.
Cependant, certaines méta-analyses suggèrent qu’une approche à haute dose mérite d’être tentée spécifiquement pour l’olanzapine, ce que je recommande effectivement d’essayer avant d’y renoncer. Je suis également un fervent défenseur du suivi thérapeutique médicamenteux (STM) pour identifier les patients métaboliseurs ultra-rapides, chez qui des doses supérieures aux doses habituelles peuvent s’avérer nécessaires.
Les modulateurs glycinergiques : un impact clinique limité
Les résultats en faveur des modulateurs du site glycinergique des récepteurs NMDA — à savoir la glycine elle-même, la D-sérine ou la D-cyclosérine — reposent essentiellement sur les travaux d’un seul groupe de recherche et n’ont, à vrai dire, jamais réellement diffusé dans la pratique clinique courante.
J’ai moi-même recommandé pendant un temps la glycine, disponible en tant que complément alimentaire, mais je dois admettre qu’au fil des années, les résultats ne m’ont pas convaincu et j’ai cessé de l’utiliser.
Les antidépresseurs pour les symptômes négatifs
Ce que je recommande de façon routinière pour les symptômes négatifs, ce sont les antidépresseurs — mais également pour la dépression sous-syndromique, problème très fréquent chez de nombreux patients souffrant de troubles du spectre schizophrénique.
Stimulation non invasive : un accès limité
Les bénéfices des différentes techniques de stimulation non invasive sont difficiles à interpréter, compte tenu de la multiplicité des protocoles existants — type de stimulation, localisation de la cible, entre autres.
Dans la plupart des contextes, ces traitements ne seront probablement pas accessibles en dehors d’un cadre de recherche, et la prise en charge par les assurances constituera également un obstacle, ces techniques étant surtout utilisées dans la dépression et non dans la psychose.
Un traitement mérite toutefois d’être mentionné : l’électroconvulsivothérapie (ECT), qui est largement efficace dans la psychose et également dans l’augmentation à la clozapine. Je la garde donc toujours à l’esprit comme option fondée sur des preuves.
La TCC pour la psychose : des obstacles pratiques majeurs
Enfin, concernant la psychothérapie : les auteurs font essentiellement référence à la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) pour la psychose, qui peut bénéficier aux patients en mesure d’y participer — ce qui constitue, dans mon expérience, un obstacle majeur.
L’autre obstacle important est de trouver des thérapeutes compétents proposant une TCC pour la psychose. Dans la plupart des contextes, il sera très difficile de trouver des psychologues disposant même d’une formation de base dans cette modalité thérapeutique.
Une philosophie globale face aux maladies difficiles à traiter
Je conclurai par une réflexion plus générale sur la prise en charge des patients atteints de schizophrénie résistante au traitement. Cette revue que nous venons d’examiner ensemble devrait tempérer l’enthousiasme à ajouter des traitements pharmacologiques dont le bénéfice est, au mieux, modeste.
Cependant, une maladie difficile à traiter — terme que je préfère à celui de maladie résistante au traitement — ne signifie pas qu’accompagner les patients dans leur souffrance en tant que médecin est inutile. Je pense qu’une psychothérapie de soutien combinée à une bonne gestion de cas, ainsi qu’une utilisation compétente et judicieuse des médicaments, constitue une stratégie qui, avec le temps, apportera de petites améliorations significatives à de nombreux patients et à leurs familles.
Conclusion : essais limités dans le temps et décision partagée
Dans cet esprit, les approches pharmacologiques d’appoint, si elles sont proposées comme des essais limités dans le temps et avec un regard réaliste sur ce que l’on peut en attendre, sont importantes pour aider les patients et leurs familles à garder espoir que de petites améliorations sont possibles.
Il arrivera que les patients viennent vous soumettre leurs propres suggestions sur ce qu’ils souhaitent essayer, sur la base de leurs lectures de la littérature. Ne les découragez pas d’emblée. Engagez une démarche de décision partagée. Vous pourrez vous-même y apprendre quelque chose.
Soulignez toujours l’importance des essais limités dans le temps. On interrompt l’intervention si elle ne fonctionne pas, sans s’y accrocher indéfiniment — en particulier lorsque les patients doivent acheter les médicaments à leurs frais, ce qui peut représenter une somme considérable. Mais tout essai de ce type doit s’inscrire dans une philosophie psychiatrique bien plus large que les seuls médicaments, incluant par exemple la réhabilitation psychosociale ou le soutien par les pairs.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis
Richard Carr, Alistair Cannon, Valeria Finelli, Bernard Bukala, Yesim Cimen, Patritsiya Filipova, Connor Cummings, Toby Pillinger, Oliver D. Howes & Robert A. McCutcheon
Background and Hypothesis
Clozapine is the only licensed pharmacotherapy for treatment resistant schizophrenia (TRS), but in some cases is not a suitable treatment option. A review of the efficacy of non-clozapine interventions in TRS may help inform clinical decision making when clozapine treatment is not feasible.
Study Design
A systematic review and meta-analysis was performed investigating the efficacy of non-clozapine augmentation of antipsychotic treatment in TRS on positive, negative, and total symptoms. The review protocol is registered at PROSPERO (ID: CRD42023418053). PsycInfo, PubMed and EMBASE were searched up until July 2023. Cochrane Risk of Bias tool (v2) was used to assess study quality. Data were pooled using a random-effects model for each class of intervention to give an estimate of effect size (Hedges’ g).
Results
78 studies were included, of which 68 were included in the meta-analysis, comprising 3241 patients. High-dose antipsychotics (7 studies, 467 participants) did not improve any symptom domain. Augmentation of antipsychotics with glycine modulatory site agonists (9 studies, 187 participants) improved positive (g = -0.56 [-0.81, -0.31], GRADE rating Low), negative (g = -1.18 [-1.49, -0.87], GRADE rating Low) and total (g = -1.17 [-1.75, -0.59], GRADE rating Very Low) symptoms. Non-invasive stimulation (26 studies, 893 participants) moderately benefited positive symptoms (g = -0.42 [-0.65, -0.18], GRADE rating Low). Psychotherapy (10 studies, 565 participants) moderately improved positive symptoms (g = -0.56 [-1.01, -0.10], GRADE rating Low). Augmentation with antidepressants (3 studies, 187 participants) improved negative (g = -0.74 [-1.46, -0.02], GRADE rating Very Low) and total (g = -0.69 [-1.00, -0.38], GRADE rating Low) symptoms. Sample sizes were small, and publication bias was apparent for non-invasive stimulation studies.
Conclusions
Several augmentation strategies, including pharmacotherapy, non-invasive stimulation, and psychotherapy demonstrated benefit in small studies, however no intervention reached the threshold of evidence to be routinely recommended as a viable alternative to clozapine. High-quality trials are needed for definitive recommendations.
Référence
Carr, R.; Cannon, A.; Finelli, V.; Bukala, B.; Cimen, Y.; Filipova, P. et al. (2025). Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry; 31(1):526-544.
