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Potentiel d’abus des médicaments contre l’insomnie en conditions réelles
L’insomnie est une plainte médicale très fréquente. Les traitements de première intention recommandés sont d’ordre psychosocial : amélioration de l’hygiène du sommeil et thérapie cognitivo-comportementale. Pour les patients ne répondant pas de manière satisfaisante à ces interventions, plusieurs classes de médicaments approuvés par la FDA sont disponibles. Par ailleurs, certains médicaments non approuvés par la FDA pour cette indication sont couramment utilisés hors AMM.
Lors de la prescription, le potentiel d’abus du médicament constitue un élément d’appréciation essentiel pour le clinicien. Cela est particulièrement important pour les médicaments pris de façon chronique, ce qui est souvent le cas des hypnotiques. La classification selon le Controlled Substances Act, connu sous l’acronyme CSA, constitue un repère majeur pour évaluer ce potentiel d’abus. Les annexes vont de 1 à 5 ; plus le numéro d’annexe est élevé, plus le potentiel d’abus est faible.
Cependant, ce système de classification repose parfois sur des données limitées, voire inexistantes, en particulier pour les médicaments ayant obtenu l’approbation de la FDA avant 2010. C’est en effet à cette date que la FDA a, pour la première fois, exigé des études formelles de potentiel d’abus chez l’humain pour tout nouveau médicament psychoactif.
Données issues du système de notification des effets indésirables de la FDA
Afin de combler ce manque d’information, Saskin et ses collaborateurs ont eu recours à des données de vie réelle issues d’une revue systématique du système de notification des effets indésirables de la FDA (FDA Adverse Event Reporting System). Ils ont utilisé la proportion de cas individuels de notifications d’effets indésirables codés comme abus, dépendance ou sevrage comme mesure du potentiel d’abus d’un médicament. Cette proportion a été comparée entre six classes différentes de médicaments utilisés dans le traitement de l’insomnie, qu’ils soient ou non approuvés par la FDA pour cette indication.
Deux méthodes statistiques largement utilisées — les odds ratios de notification et les ratios de notification proportionnels — ont été appliquées pour évaluer si les différents médicaments se distinguaient de manière significative quant à la proportion de cas codés comme abus, dépendance ou sevrage.
Les classements ne correspondent pas aux annexes du CSA
L’étude a montré que le classement des proportions de cas ne suivait pas systématiquement la classification des médicaments selon le CSA.
- La proportion de cas la plus élevée concernait les benzodiazépines, celles approuvées pour toute indication étant légèrement mieux représentées que celles approuvées spécifiquement pour l’insomnie. Fait notable, les deux types de benzodiazépines sont classés en annexe 4, ce qui indique un faible potentiel d’abus tout en justifiant un encadrement réglementaire.
- La proportion de cas suivante concernait la trazodone et la doxépine. Ces deux antidépresseurs non tricycliques ne font l’objet d’aucune classification, c’est-à-dire qu’ils ne sont pas considérés comme présentant un quelconque potentiel d’abus.
- Venaient ensuite les médicaments de type Z, tels que le zolpidem, également classés en annexe 4.
- Les proportions de cas les plus faibles concernaient le rameltéon et les antagonistes duaux des récepteurs à l’oréxine, comme le suvorexant, communément désignés par l’acronyme DORAs. Aucun de ces médicaments n’est soumis à classification.
Limites de l’étude
Bien que ces résultats puissent être utiles aux cliniciens, ils présentent plusieurs limites importantes à garder à l’esprit.
Premièrement, le système de notification des effets indésirables de la FDA repose sur des signalements spontanés effectués par les médecins ou les patients. Ainsi, la prévalence des cas d’effets indésirables peut être sous-estimée et susceptible de varier selon la visibilité du médicament dans les médias.
Deuxièmement, les notifications de cas ne font l’objet d’aucune évaluation de la causalité. Ces données ne reflètent au mieux qu’une association apparente entre le médicament et l’effet indésirable.
Troisièmement, les deux méthodes statistiques utilisées sont sujettes à plusieurs types de biais. La convergence des résultats obtenus par les deux méthodes statistiques m’inspire néanmoins une certaine confiance dans ces conclusions.
Conclusion pour le clinicien
En pratique, les médecins ne devraient pas se fonder uniquement sur la classification CSA pour évaluer le potentiel d’abus des médicaments contre l’insomnie. Ces données de vie réelle suggèrent que le rameltéon ou les DORAs représentent le meilleur choix lorsque le potentiel d’abus constitue un élément clinique déterminant. Cette situation se présente notamment chez les patients présentant un risque accru de développer un trouble de l’usage de substances, tels que ceux ayant des antécédents personnels de trouble de l’usage de substances ou ceux susceptibles de rester sous traitement à long terme.
Malheureusement, il n’existe pas de comparaisons d’efficacité en face-à-face entre le rameltéon et les DORAs. Des comparaisons indirectes en réseau suggèrent que les DORAs sont plus efficaces que le rameltéon. Je recommande donc les DORAs comme traitement de première intention chez les patients présentant un risque plus élevé de trouble de l’usage de substances.
Pour les patients chez qui les DORAs ne constituent pas un choix approprié en raison de leur classification en annexe 4, de leur coût ou d’obstacles liés à la prise en charge par l’assurance, je recommande la doxépine. Celle-ci s’avère plus efficace que le rameltéon sur la base de comparaisons indirectes en réseau. Disponible sous forme générique, la doxépine est nettement moins coûteuse que le rameltéon ou les DORAs. Pour les patients dont l’état est satisfaisant sous leur traitement actuel contre l’insomnie, il est préférable de ne pas substituer le médicament en cours.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database
Paul Saskin, William V. McCall, David N. Neubauer, Antonio Crucitti, Bradford Perry, Pierre Philippe Luyet, Riphed Jaziri & Cedric Vaillant
Background
Insomnia disorder is a chronic medical condition estimated to affect 12% of adults. The potential for abuse of hypnotics often contributes to physician reluctance to prescribe medications to treat insomnia as a chronic condition. This study examined the real-world abuse potential of approved and off-label medications used to treat insomnia, employing data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database.
Methods
Data from 1 January 2014 to 31 March 2024 were retrieved. Drugs of interest included Schedule IV drugs (benzodiazepines, Z-drugs, dual orexin receptor antagonists [DORAs]) and non-scheduled drugs (trazodone, doxepin, ramelteon). Relevant reported adverse events denoting drug abuse were identified if they contained an event with any preferred terms from the SMQ Drug abuse, dependence, and withdrawal (MedDRA v26.1), with cases of overdose due to suicide attempts excluded. The reporting odds ratios (ROR) and proportional reporting ratios (PRR) were used as disproportionality measures.
Results
Rates of adverse event cases of abuse, dependence, and withdrawal retrieved were highest for benzodiazepines approved for any indication, followed by benzodiazepines approved for insomnia, trazodone, doxepin, Z-drugs, ramelteon, and DORAs. DORAs were associated with a low ROR value relative to Z-drugs (ROR = 0.150; 95% CI [0.131, 0.171]) and to trazodone (ROR = 0.092; 95% CI [0.081, 0.105]). Similar results were obtained using the PRR. The DORA class had the lowest rates of adverse event denoting drug abuse, even lower than the unscheduled drugs ramelteon and doxepin, which are known not to be prone to abuse or dependence. Furthermore, the DORA class had significantly lower odds of reporting for adverse events denoting drug abuse when compared with zolpidem or the unscheduled medication trazodone.
Conclusion
This study identified significantly fewer reported cases of real-world abuse, misuse, overdose, and other safety risks for DORAs compared with the unscheduled drug trazodone and scheduled Z-drugs. This suggests that categorization of DORAs as Schedule IV drugs may overstate their abuse potential.
Référence
Saskin, P.; McCall, W.; Neubauer, D.; Crucitti, A.; Perry, B.; Luyet, P. et al. (2026). Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database. Frontiers in Pharmacology; 16.
