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Carence en lithium et survenue de la maladie d’Alzheimer
Parmi toutes les études que nous avons couvertes, celle-ci est peut-être la plus significative. Elle mérite toute votre attention. Elle pourrait modifier notre façon d’envisager la prévention dans la maladie d’Alzheimer.
Il y a un peu plus d’un an, nous évoquions l’approbation par la FDA du donanemab, un anticorps monoclonal administré par voie intraveineuse pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, qui représentait, avec plusieurs autres médicaments similaires, une avancée majeure dans le domaine. Ces traitements ralentissent le déclin cognitif de manière plus significative que ce qui avait été observé précédemment avec les médicaments oraux. Un an plus tard, le lécanémab et le donanemab sont désormais les traitements de référence de la maladie d’Alzheimer, proposés sous forme de perfusions hebdomadaires ou mensuelles dans de nombreux grands centres médicaux.
C’est une excellente nouvelle pour les patients et leurs familles. Cependant, nous n’avons toujours pas découvert de médicament capable d’inverser le déclin cognitif, ni a fortiori de le prévenir chez les patients à risque. Ce serait là le Graal du traitement de la maladie d’Alzheimer.
Nous n’en sommes pas encore là, mais une nouvelle étude soulève la question de savoir si ce Graal ne se cachait pas sous nos yeux depuis tout ce temps — ce qui constituerait une métaphore particulièrement appropriée pour la maladie d’Alzheimer, où l’anosmie précède souvent le déclin cognitif de plusieurs mois, voire de plusieurs années. Une nouvelle étude publiée dans Nature au début de cette année offre quelques raisons d’espérer une avancée décisive.
Déplétion en lithium identifiée dès le stade de trouble cognitif léger
L’étude menée par Bruce Yankner à Harvard a analysé 27 métaux afin de déterminer si certains d’entre eux étaient appauvris dans le cerveau d’individus présentant un trouble cognitif léger (TCL) ou une maladie d’Alzheimer. De manière intéressante, les auteurs ont constaté que le lithium était déjà abaissé chez les patients au stade de TCL. Ce déficit s’accentuait ensuite par séquestration du lithium dans les plaques amyloïdes, au fur et à mesure de leur formation.
Dans un second temps, les chercheurs ont retiré le lithium de l’alimentation de souris, y compris celles présentant un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Une réduction de 50 % de l’apport alimentaire en lithium a entraîné la formation de plaques bêta-amyloïdes et tau, ainsi qu’une activation microgliale et une accélération du déclin cognitif.
Enfin, les auteurs ont supplémenté l’alimentation des souris en orotate de lithium. Ils ont constaté que cette supplémentation prévenait les modifications pathologiques et le déclin cognitif, tant chez les souris normales que chez celles présentant le modèle murin de la maladie d’Alzheimer. De manière remarquable, la supplémentation en orotate de lithium a effectivement restauré les synapses et inversé les déficits mnésiques chez les souris alzheimériennes.
Hypothèse unificatrice de la pathologie d’Alzheimer
Les auteurs ont émis l’hypothèse que la séquestration du lithium par les plaques amyloïdes entraîne une déplétion en lithium dans des régions cérébrales spécifiques, telles que le cortex préfrontal. Des taux de lithium abaissés altèrent alors la clairance microgliale des plaques, ce qui conduit à une séquestration encore plus importante du lithium.
Parallèlement, la déplétion en lithium pourrait favoriser l’accumulation de tau, induisant une neuroinflammation responsable d’une perte de synapses, d’axones et de myéline. Cette théorie est remarquable en ce qu’elle propose une hypothèse unificatrice des différentes modifications observées dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
L’orotate de lithium : spécificités
Qu’est-ce que l’orotate de lithium exactement ? Il importe de souligner qu’il se distingue des autres formes de lithium habituellement utilisées en psychiatrie pour le traitement, par exemple, du trouble bipolaire — notamment le carbonate de lithium et le citrate de lithium. Ces formes de lithium ont effectivement tendance à être séquestrées par les plaques amyloïdes.
Cela pourrait expliquer pourquoi les formes de lithium couramment utilisées n’ont pas montré d’effet préventif ou curatif sur le déclin cognitif chez les patients présentant des troubles de l’humeur. L’orotate de lithium se distingue par le fait qu’il n’est pas attiré par les plaques amyloïdes chargées négativement, lui permettant ainsi d’échapper à la séquestration.
Optimisme mesuré : des doses plus faibles sans toxicité habituelle
Les chercheurs sont optimistes quant à la capacité de l’orotate de lithium à éviter les effets indésirables à long terme associés à l’utilisation chronique du lithium, en particulier chez les patients âgés, notamment l’insuffisance rénale et les dysthyroïdies. Dans les modèles murins de cette étude, aucun effet toxique n’a été observé.
Il convient également de souligner que les doses utilisées étaient nettement inférieures à celles envisagées dans les troubles de l’humeur. Au lieu de 300 à 1 200 mg, la dose de supplémentation habituelle en orotate de lithium est de 5 mg, même si l’on ignore encore si cette dose sera suffisante chez l’humain. L’orotate de lithium est d’ores et déjà disponible en tant que complément alimentaire en vente libre en pharmacie et en ligne.
Faut-il recommander l’orotate de lithium ?
Une question fréquemment posée depuis la publication de l’étude est de savoir si nous devrions recommander l’orotate de lithium à nos patients atteints de la maladie d’Alzheimer, à ceux qui y sont prédisposés, voire si nous devrions en prendre nous-mêmes. Bien que certains psychiatres et neurologues aient commencé à le préconiser, le Dr Yankner a clairement indiqué, dans chacune de ses interviews, qu’il ne le recommande pas encore.
Trop d’inconnues subsistent concernant les effets à long terme de l’orotate de lithium chez l’humain. Il souligne également que le secteur des compléments alimentaires est si peu réglementé qu’il est souvent difficile de savoir ce que l’on consomme réellement. Son équipe de recherche prévoit de lancer prochainement un essai clinique chez des patients, mais dans l’intervalle, la recommandation est de ne pas prescrire ce produit à nos patients.
Il est toutefois facile d’imaginer que, pour les patients et les familles déjà confrontés à la maladie, certains estimeront que les bénéfices potentiels l’emportent largement sur les risques et pourraient commencer à se supplémenter de leur propre initiative. Il vaut donc probablement la peine d’en discuter avec les patients et de les interroger à ce sujet.
Sources alimentaires naturelles de lithium
En attendant, le lithium est naturellement présent dans plusieurs aliments, notamment :
- Les fruits à coque
- Les légumes à feuilles vertes
- Les céréales
- Les lentilles (qui présentent la teneur en lithium la plus élevée de tous les aliments)
Cela mérite d’être souligné, car il a été observé depuis un certain temps qu’une alimentation similaire à celle pratiquée dans certaines régions d’Inde pourrait réduire le risque de maladie d’Alzheimer. Cette observation pourrait également être liée à la consommation d’aliments à haute teneur en lithium, comme les lentilles.
Mises en garde importantes et perspectives
De nombreuses réserves s’imposent bien entendu, la principale étant que la souris n’est pas l’être humain. Nombre de thérapies ayant démontré des résultats très prometteurs dans des modèles murins se sont révélées décevantes chez l’humain ; il ne faut donc pas tirer de conclusions hâtives. Des données bien plus nombreuses sont nécessaires avant que l’orotate de lithium soit prêt pour une utilisation en pratique clinique courante.
Cependant, si les essais cliniques s’avèrent concluants, cette découverte serait digne du prix Nobel. Elle s’appuie sur les travaux de nombreux chercheurs remontant à au moins 20 ans, qui montraient un bénéfice potentiel du lithium sur le déclin cognitif dans des modèles murins, voire une réduction du risque de maladie d’Alzheimer chez des individus consommant de l’eau enrichie en lithium. Mais cette dernière étude représente véritablement un changement de paradigme potentiel. C’est sans conteste l’article le plus stimulant que j’aie lu cette année.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease
Liviu Aron, Zhen Kai Ngian, Chenxi Qiu, Jaejoon Choi, Marianna Liang, Derek M. Drake, Sara E. Hamplova, Ella K. Lacey, Perle Roche, Monlan Yuan, Saba S. Hazaveh, Eunjung A. Lee, David A. Bennett & Bruce A. Yankner
The earliest molecular changes in Alzheimer’s disease (AD) are poorly understood 1-5 . Here we show that endogenous lithium (Li) is dynamically regulated in the brain and contributes to cognitive preservation during ageing. Of the metals we analysed, Li was the only one that was significantly reduced in the brain in individuals with mild cognitive impairment (MCI), a precursor to AD. Li bioavailability was further reduced in AD by amyloid sequestration. We explored the role of endogenous Li in the brain by depleting it from the diet of wild-type and AD mouse models. Reducing endogenous cortical Li by approximately 50% markedly increased the deposition of amyloid-β and the accumulation of phospho-tau, and led to pro-inflammatory microglial activation, the loss of synapses, axons and myelin, and accelerated cognitive decline. These effects were mediated, at least in part, through activation of the kinase GSK3β. Single-nucleus RNA-seq showed that Li deficiency gives rise to transcriptome changes in multiple brain cell types that overlap with transcriptome changes in AD. Replacement therapy with lithium orotate, which is a Li salt with reduced amyloid binding, prevents pathological changes and memory loss in AD mouse models and ageing wild-type mice. These findings reveal physiological effects of endogenous Li in the brain and indicate that disruption of Li homeostasis may be an early event in the pathogenesis of AD. Li replacement with amyloid-evading salts is a potential approach to the prevention and treatment of AD.
Référence
Aron, L.; Ngian, Z.; Qiu, C.; Choi, J.; Liang, M.; Drake, D. et al. (2025). Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature; 645(8081):712-721.
