Bilan du T1 2026
En bref
Le T1 2026 a été marqué par deux décisions de la FDA et une mise à jour de recommandations cliniques.
La FDA a approuvé la milsapéridone et supprimé la mise en garde relative à la suicidalité pour les agonistes des récepteurs GLP-1. L’ACOG a publié une guidance actualisée positionnant la zuranolone comme option orale pour la dépression du post-partum sévère, la brexanolone ayant été retirée du marché.
- Milsapéridone : un « nouvel » antipsychotique sans argument clinique convaincant
- La milsapéridone est un métabolite actif de l’iloperidone ; les deux molécules s’interconvertissent in vivo et partagent le même profil d’efficacité, d’innocuité et de tolérance
- Il n’existe aucune raison clinique fondée sur des données probantes de prescrire la milsapéridone plutôt que l’iloperidone à la date de mars 2026
- Agonistes des récepteurs GLP-1 : rassurez vos patients
- La mise en garde relative à la suicidalité était issue d’anciens médicaments destinés à la perte de poids, et non de données spécifiques aux agonistes des récepteurs GLP-1 ; elle a désormais été supprimée
- L’analyse de la FDA n’a révélé aucune augmentation du risque d’idées suicidaires, d’anxiété, de dépression ou de psychose
- Une étude de cohorte nationale de 2026 suggère que le sémaglutide pourrait réduire l’aggravation de la dépression, de l’anxiété et du trouble de l’usage de substances. Des essais contrôlés randomisés sont nécessaires
- Zuranolone : la guidance actualisée de l’ACOG après le retrait de la brexanolone
- La brexanolone n’étant plus disponible, l’ACOG a publié en 2026 une mise à jour de pratique clinique positionnant la zuranolone comme alternative orale pour la dépression du post-partum sévère (PHQ-9 ≥20 ou EPDS ≥19)
- Modalités pratiques : cure de 14 jours, une prise quotidienne au coucher avec un repas riche en graisses ; les patientes ne doivent pas s’occuper seules de leur nourrisson pendant les 12 heures suivant chaque prise
- Limites :
- Absence de données de comparaison directe avec les ISRS, les IRSN ou la psychothérapie ; les données d’efficacité ne s’étendent qu’au jour 45
Milsapéridone
(Bysanti) approuvée dans la schizophrénie et le trouble bipolaire
- La FDA a approuvé la milsapéridone (Bysanti) en janvier 2026 pour le traitement de la schizophrénie chez l’adulte et de la manie et de la manie mixte dans le trouble bipolaire de type I [1]
- Qu’est-ce que la milsapéridone ?
- La milsapéridone est un métabolite actif de l’iloperidone
- Elle possède les mêmes propriétés pharmacodynamiques que l’iloperidone
- Pharmacologie
- Aspects réglementaires : nouvelle entité chimique (NEC) [1,4]
- La milsapéridone s’est vu accorder le statut de NEC : elle s’appuie sur l’intégralité du dossier clinique de l’iloperidone pour établir son efficacité, tout en bénéficiant d’une protection par brevet indépendante jusqu’en 2044
- Bioéquivalente à l’iloperidone sur l’ensemble de la plage thérapeutique
- Approuvée par la voie 505(b)(2) : cette procédure permet de déposer une nouvelle demande en s’appuyant sur des données cliniques existantes issues d’un médicament déjà approuvé, sans mener de nouveaux essais d’efficacité
- L’argumentation en faveur de l’efficacité est entièrement issue du programme clinique de l’iloperidone
- Vanda a soumis des données de bioéquivalence pharmacocinétique et non de nouveaux essais de phase III
- Aspects pratiques
- Titration requise :
- L’iloperidone et la milsapéridone nécessitent une titration progressive sur plusieurs jours afin de limiter le risque d’hypotension orthostatique et de syncope
- Posologie deux fois par jour (BID)
- La posologie deux fois par jour (BID) constitue un obstacle connu à l’observance dans les pathologies psychiatriques chroniques [5]
- Titration requise :
- Effets indésirables
- Les deux médicaments présentent un risque de prolongation de l’intervalle QTc.
- Cela les classe parmi les antipsychotiques atypiques à risque plus élevé de prolongation du QTc, comparable à la ziprasidone [6]
- Les deux médicaments présentent un risque de prolongation de l’intervalle QTc.
- Contexte commercial
- L’exclusivité du brevet de l’iloperidone expire en novembre 2027 ; trois fabricants ont déjà déposé un dossier.
- La désignation NEC de la milsapéridone prolonge la position commerciale de Vanda avant l’expiration du brevet de l’iloperidone en novembre 2027
- La protection par brevet court jusqu’en 2044, offrant un actif protégé pour le développement du pipeline
- En développement [1]
- Formulation à action prolongée injectable (LAI)
- Les propriétés physicochimiques de la milsapéridone sont compatibles avec le développement d’esters lipidiques pour des formulations à action prolongée injectable (LAI)
- Actuellement en développement préclinique/précoce
- Trouble dépressif majeur en prise une fois par jour
- La milsapéridone est actuellement évaluée en tant que traitement adjuvant en prise unique quotidienne dans le trouble dépressif majeur résistant au traitement
- L’étude clinique en cours devrait s’achever d’ici la fin de 2026
- Formulation à action prolongée injectable (LAI)
- Faut-il prescrire la milsapéridone plutôt que l’iloperidone ?
- Il n’existe actuellement aucune raison clinique fondée sur des données probantes de prescrire la milsapéridone plutôt que l’iloperidone
- La milsapéridone présente le même profil d’efficacité, d’innocuité et les mêmes caractéristiques galéniques que l’iloperidone à la date de mars 2026.
- Pourquoi Vanda développe-t-elle la milsapéridone si celle-ci n’offre actuellement aucun avantage clinique par rapport à l’iloperidone ?
- L’approbation de la milsapéridone s’apparente davantage à une plateforme réglementaire
- En établissant le statut de nouvelle entité chimique de la milsapéridone avant qu’iloperidone ne perde son exclusivité, Vanda se ménage une fenêtre de protection intellectuelle pour une formulation LAI et une indication dans le trouble dépressif majeur en prise quotidienne
- Ces deux indications sont techniquement réalisables avec l’iloperidone, mais commercialement non viables avec seulement ~18 mois d’exclusivité restants avant l’entrée des génériques
Suppression de la mise en garde relative à la suicidalité pour les agonistes des récepteurs GLP-1
- En janvier 2026, la FDA a demandé aux fabricants de supprimer la mise en garde relative aux idées et comportements suicidaires (ICS) du libellé des agonistes des récepteurs GLP-1 [7]
- Produits concernés : Saxenda (liraglutide), Wegovy (semaglutide) et Zepbound (tirzepatide) [8]
- Implications :
- Les agonistes des récepteurs GLP-1 ne comportent plus de mise en garde relative aux idées suicidaires
- Les patients peuvent être rassurés : la FDA n’a mis en évidence aucune augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires après une revue exhaustive des données disponibles
- Contexte
- La mise en garde relative aux idées et comportements suicidaires (ICS) avait été incluse dans le libellé des agonistes des récepteurs GLP-1 lors de leurs approbations initiales par la FDA
- Cette mise en garde n’était pas fondée sur des données spécifiques aux agonistes des récepteurs GLP-1
- Elle avait été transposée à partir de signalements post-commercialisation d’ICS observés avec divers médicaments plus anciens utilisés ou étudiés dans la prise en charge de l’excès de poids
- Un facteur de confusion : les patients souffrant d’obésité et de diabète présentent des taux de base plus élevés de dépression et d’anxiété [9]
- Les études observationnelles antérieures soulevant des préoccupations psychiatriques concernant les agonistes des récepteurs GLP-1 étaient vraisemblablement influencées par cette charge comorbide sous-jacente
- Les agonistes des récepteurs GLP-1 approuvés pour le contrôle glycémique dans le diabète de type 2 n’avaient jamais comporté cette mise en garde
- Historique réglementaire
- Juillet 2023 : la FDA a ouvert une enquête après avoir reçu des signalements post-commercialisation d’ICS chez des utilisateurs d’agonistes des récepteurs GLP-1
- Janvier 2024 : la FDA a publié une communication préliminaire sur la sécurité des médicaments ; la revue initiale n’a pas mis en évidence d’association, mais une incertitude persistait en raison du faible nombre de cas d’ICS dans les essais individuels
- Janvier 2026 : la FDA achève une revue exhaustive et demande la suppression de la mise en garde du libellé
- Résultats de l’analyse de la FDA
- Aucune augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires, d’anxiété, de dépression, d’irritabilité ou de psychose
- Méthodes :
- Méta-analyse de 91 essais contrôlés contre placebo incluant 107 910 patients (60 338 sous agoniste des récepteurs GLP-1 ; 47 572 sous placebo)
- Étude de cohorte rétrospective sur données de remboursement comparant le risque d’automutilation intentionnelle entre les utilisateurs d’agonistes des récepteurs GLP-1 et les utilisateurs d’inhibiteurs du SGLT2
- Revue des études observationnelles publiées et des analyses groupées
- Données émergentes : bénéfices psychiatriques potentiels
- Une étude de cohorte nationale de 2026 va au-delà de la simple exclusion d’un risque [9]
- Principaux résultats :
- Le sémaglutide était associé à un risque d’aggravation de la maladie psychiatrique inférieur de 42 % et le liraglutide à un risque inférieur de 18 %, par rapport aux périodes de non-utilisation chez les mêmes individus
- Le sémaglutide était spécifiquement associé à une réduction de l’aggravation de la dépression, de l’anxiété et du trouble de l’usage de substances
- La causalité ne peut être établie à partir de données observationnelles ; des essais contrôlés randomisés sont nécessaires pour confirmer ces résultats
- Principaux résultats :
- Une étude de cohorte nationale de 2026 va au-delà de la simple exclusion d’un risque [9]
- Implications de l’ensemble des données disponibles
- Les données disponibles n’étayent pas les préoccupations antérieures concernant une aggravation des troubles psychiatriques sous agonistes des récepteurs GLP-1
- Le sémaglutide pourrait apporter des bénéfices significatifs sur l’humeur et l’anxiété chez les patients présentant un diabète ou une obésité en comorbidité
- Ces éléments soulèvent la possibilité d’un véritable bénéfice psychiatrique, en attente de confirmation par des essais contrôlés randomisés
Zuranolone
dans la dépression du post-partum sévère : la mise à jour de pratique clinique 2026 de l’ACOG
- En janvier 2026, l’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) a publié une mise à jour de pratique clinique sur la zuranolone (Zurzuvae)
- Recommandation : [10]
- Envisager la zuranolone dans la dépression du post-partum sévère
- Début : troisième trimestre ou dans les 4 semaines suivant l’accouchement
- Fenêtre d’éligibilité : dans les 12 mois suivant l’accouchement
- Envisager la zuranolone dans la dépression du post-partum sévère
- Sur la recommandation relative à la sévérité
- L’information de prescription de la zuranolone ne comporte aucun critère de sévérité
- La restriction de l’ACOG à la dépression du post-partum sévère reflète le design des essais : les essais pivots exigeaient un score HAMD-17 >26 (correspondant à une maladie sévère)
- L’efficacité dans les formes moins sévères n’est pas établie
- Seuil clinique : PHQ-9 ≥20 ou EPDS ≥19
- Pharmacologie
- La zuranolone est un stéroïde neuroactif de synthèse et un modulateur allostérique positif (PAM) des récepteurs GABA-A [11]
- Elle partage son mécanisme d’action avec la brexanolone (Zulresso), qui était son prédécesseur par voie intraveineuse
- Limites des données sur la zuranolone [12,13]
- Absence de données de comparaison directe avec les ISRS, les IRSN ou la psychothérapie
- L’efficacité comparative par rapport au traitement de référence est inconnue
- Les données d’efficacité ne s’étendent qu’au jour 45 (4 semaines après la fin du traitement) ; aucune donnée au-delà de cette fenêtre
- Absence de données de comparaison directe avec les ISRS, les IRSN ou la psychothérapie
- Approbation par la FDA, classement réglementaire et retrait de la brexanolone
- La zuranolone (Zurzuvae) a reçu l’approbation de la FDA en août 2023 pour la dépression du post-partum chez l’adulte
- Substance contrôlée de classe IV (Schedule IV)
- La FDA a identifié des effets renforçateurs similaires aux benzodiazépines, des effets euphorisants dose-dépendants et une similitude biochimique avec les barbituriques
- Brexanolone (Zulresso) : premier traitement approuvé par la FDA spécifiquement pour la dépression du post-partum (2019), partageant le mécanisme PAM des récepteurs GABA-A de la zuranolone [14]
- Nécessitait une perfusion intraveineuse continue de 60 heures en milieu hospitalier dans le cadre d’un programme REMS
- La complexité logistique et le coût élevé ont considérablement limité l’accès en pratique réelle
- Sage Therapeutics a retiré l’approbation FDA le 14 avril 2025, se recentrant sur la zuranolone comme successeur oral
- Aspects pratiques [15]
- Cure de traitement de 14 jours, et non un traitement chronique continu
- Prise unique quotidienne au coucher (QHS) avec un repas riche en graisses (400–1 000 kcal, 25–50 % de lipides)
- Peut être utilisée en monothérapie ou en association avec un traitement stable par ISRS ou IRSN
- Effets indésirables
- Dépression du système nerveux central : somnolence, vertiges, confusion. Effets indésirables les plus significatifs sur le plan clinique
- Les patientes ne doivent pas s’occuper seules de leur nourrisson (allaitement, change, bain) dans les 12 heures suivant la prise
- Toxicité embryofœtale : une contraception efficace est requise pendant la cure de 14 jours et durant la semaine suivant la dernière prise
Références
1. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). Vanda
Pharmaceuticals Announces FDA Approval of BYSANTI™ (milsaperidone) for
the Treatment of Bipolar I Disorder and Schizophrenia — A New Chemical
Entity Opening New Horizons in Psychiatric Innovation. https://www.prnewswire.com/news-releases/vanda-pharmaceuticals-announces-fda-approval-of-bysanti-milsaperidone-for-the-treatment-of-bipolar-i-disorder-and-schizophrenia—a-new-chemical-entity-opening-new-horizons-in-psychiatric-innovation-302693941.html
2. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). BYSANTI
(milsaperidone) Tablets Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/220358Orig1s000lbl.pdf
3. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). FANAPT
(iloperidone) Tablets Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=022192
4. U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). 21 CFR § 314.108
— New Drug Product Exclusivity. Retrieved March 22, 2026,
from https://www.law.cornell.edu/cfr/text/21/314.108
5. Medic, G., Higashi, K., Littlewood, K. J., Diez, T., Granström, O.,
& Kahn, R. S. (2013). Dosing Frequency and
Adherence in Chronic Psychiatric Disease: Systematic Review and
Meta-Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment,
9, 119–131. https://doi.org/10.2147/NDT.S39303
6. Woosley, R. L., Romero, K. A., Gallo, T., Woosley, J., & Darpo,
B. (2013). A Thorough QTc Study of 3 Doses of
Iloperidone Including Metabolic Inhibition via CYP2D6 and/or CYP3A4 and
a Comparison to Quetiapine and Ziprasidone. Journal of
Clinical Pharmacology, 53(3), 289–295. https://doi.org/10.1177/0091270012442192
7. U.S. Food and Drug Administration. (2026). FDA Requests Removal of Suicidal Behavior and Ideation
Warning from Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist (GLP-1 RA)
Medications. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requests-removal-suicidal-behavior-and-ideation-warning-glucagon-peptide-1-receptor-agonist-glp
8. Novo Nordisk. (2026). SAXENDA (liraglutide)
Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/206321s022lbl.pdf
9. Taipale, H., Taylor, M., Lähteenvuo, M., Mittendorfer-Rutz, E.,
Tanskanen, A., & Tiihonen, J. (2026). Association between GLP-1
receptor agonist use and worsening mental illness in people with
depression and anxiety in sweden: A national cohort study. The
Lancet Psychiatry, 13, 119–131. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(26)00014-3
10. Moore Simas, T. A., Hoffman, M. C., Roussos-Ross, K., Miller, E. S.,
Gandhi, M., & Shields, A. (2026). Zuranolone
and Brexanolone for the Treatment of Postpartum Depression.
Obstetrics & Gynecology, 147(1), e24–e28.
11. Sharma, R., Bansal, P., Saini, L., Sharma, N., & Dhingra, R.
(2024). Zuranolone, a Neuroactive Drug, Used in the
Treatment of Postpartum Depression by Modulation of GABA(A)
Receptors. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior,
238, 173734. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2024.173734
12. Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Maximos, B., Peeper, E. Q.,
Freeman, M., Lasser, R., Bullock, A., Kotecha, M., Li, S., Forrestal,
F., Rana, N., Garcia, M., Leclair, B., & Doherty, J. (2023). Zuranolone for the Treatment of Postpartum
Depression. The American Journal of Psychiatry,
180(9), 668–675. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20220785
13. Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty,
J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D.,
Werneburg, B., Kanes, S. J., & Lasser, R. (2021). Effect of Zuranolone vs Placebo in Postpartum Depression:
A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry,
78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559
14. Sage Therapeutics, Inc. (2025). Withdrawal
of Approval of a New Drug Application for Zulresso (Brexanolone)
Solution, 100 Milligrams/20 Milliliters. https://www.federalregister.gov/documents/2025/03/14/2025-04101/sage-therapeutics-inc-withdrawal-of-approval-of-a-new-drug-application-for-zulresso-brexanolone
15. Biogen MA Inc. (2026). ZURZUVAE
(zuranolone) Capsules Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/217369s001lbl.pdf
