Cariprazine : pharmacologie, indications, recommandations posologiques et effets indésirables

En bref

La cariprazine est un antipsychotique de deuxième génération et un agoniste partiel de la dopamine. Contrairement à l’aripiprazole, elle est approuvée par la FDA pour la dépression bipolaire de type I. Comme l’aripiprazole, elle entraîne peu de prise de poids à court terme ou de modification de la prolactine et figure parmi les antipsychotiques les moins sédatifs. Les contreparties sont une akathisie dose-dépendante et une efficacité se situant dans la fourchette basse de la classe dans la schizophrénie aiguë ^[1–4]

Chaque changement de dose nécessite plusieurs semaines pour en évaluer l’effet, et des effets indésirables peuvent apparaître des semaines après celui-ci. Son principal métabolite actif a une demi-vie d’une à trois semaines ^[1]

• Quand envisager la cariprazine :
  • Schizophrénie, pour laquelle les recommandations de l’APA ne privilégient aucun antipsychotique en particulier, la clozapine mise à part éventuellement (voir Indications › Positionnement clinique) ^[5]
  • Manie aiguë, après le lithium, la quétiapine et plusieurs autres agents dans l’ordre suggéré par les recommandations ^[6,7]
  • Dépression bipolaire de type I, traitement de première intention dans la mise à jour 2023 du CANMAT/ISBD, à 1,5 mg ^[1,8,9]
  • TDM avec réponse insuffisante aux antidépresseurs, en traitement d’appoint de deuxième intention dans la mise à jour 2023 du CANMAT (l’aripiprazole et le brexpiprazole sont de première intention), à partir de 1,5 mg ^[1,10]
    • Son effet sur la réponse était l’un des plus faibles parmi les traitements d’appoint approuvés dans une méta-analyse en réseau de 2026 ^[11]
  • Prise de poids, effets métaboliques, hyperprolactinémie ou sédation sous un antipsychotique antérieur ^[3,4,12,13]
    • La prise de poids à long terme est plus importante que dans les essais à court terme ^[1]
    • La somnolence restait plus fréquente que sous placebo dans les essais sur la manie ^[1]
  • Symptômes négatifs prédominants dans la schizophrénie stable (voir Indications › Utilisations hors AMM et émergentes) ^[14,15]
    • Les données reposent sur un seul essai mené par le fabricant contre la rispéridone, avec un effet modeste et sans bras placebo ^[14]
• Envisager des alternatives lorsque :
  • L’akathisie ou l’agitation limite déjà le traitement
  • La sédation est la priorité chez un patient en agitation aiguë : la cariprazine figure parmi les antipsychotiques les moins sédatifs ^[3]
  • L’effet le plus important possible sur les symptômes psychotiques aigus est la priorité ^[3]
  • Un inducteur du CYP3A4 ne peut pas être arrêté ^[1,16]
  • Une grossesse est envisagée : le métabolite reste détectable jusqu’à 12 semaines après la dernière dose, et les données chez l’humain sont limitées ^[1,17]
  • L’objectif est le maintien dans le trouble bipolaire ou la dépression bipolaire de type II : l’essai de maintien n’a pas été concluant, et l’unique essai terminé ayant inclus des patients bipolaires de type II a échoué ^[18,19]
  • Le coût ou l’accès au formulaire est déterminant : elle n’existe qu’en marque aux États-Unis ^[20]

Pharmacodynamie et mécanisme d’action

• La cariprazine est un agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D3 et D2 et des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, et un antagoniste des récepteurs 5-HT2B et 5-HT2A ^[1,21]
  • La notice suggère que l’efficacité pourrait provenir de l’agonisme partiel D2 et 5-HT1A associé à l’antagonisme 5-HT2A ^[1]
  • Deux métabolites actifs, la desméthyl-cariprazine (DCAR) et la didesméthyl-cariprazine (DDCAR), se lient aux mêmes récepteurs, et la notice les qualifie d’équipotents à la cariprazine ^[1,22]

• L’hypothèse D3 et les symptômes négatifs
  • Les récepteurs D3 se regroupent dans les régions limbiques, telles que le noyau accumbens ^[23]
  • Parce que la cariprazine se lie au D3 plus étroitement que la dopamine elle-même, on s’attend à ce qu’elle bloque le D3 in vivo, ce que les travaux précliniques associent aux symptômes négatifs, à la cognition et à la recherche de substances ^[23,24]
  • Chez l’humain, cela demeure une hypothèse, étayée par un seul essai parrainé par le fabricant contre la rispéridone (voir Indications › Utilisations hors AMM et émergentes) ^[14,23,24]
• Profil récepteur ^[1,21,25]

Cible	Affinité	Action	Pertinence clinique
Dopamine D3	●●●●●	Agoniste partiel	Cible de plus haute affinité, avec une sélectivité 6 à 8 fois supérieure par rapport au D2 ; occupation à 92 % à 3 mg/jour
Dopamine D2	●●●●○	Agoniste partiel	Également engagé aux doses thérapeutiques : occupation à 79 % à 3 mg/jour
5-HT2B	●●●●○	Antagoniste	Pertinence clinique inconnue
5-HT1A	●●●○○	Agoniste partiel à faible activité intrinsèque	Fait partie de l’hypothèse d’efficacité de la notice ; chez l’animal, sa contribution paraissait minime aux doses plus faibles, et un rôle dans la limitation des effets moteurs ne pouvait être exclu aux doses plus élevées
5-HT2A	●●○○○	Antagoniste faible	10 à 60 fois plus faible que la rispéridone, l’olanzapine, la clozapine ou l’aripiprazole
Sigma-1	●●○○○	Liaison uniquement (fonction non précisée)	In vitro uniquement ; pertinence clinique inconnue
H1 et 5-HT2C	●●○○○ et ●○○○○	Antagoniste au niveau H1	Environ 10 fois plus faible que l’aripiprazole, ce que les travaux in vitro laissaient prévoir comme un faible risque de sédation et de prise de poids (voir Effets indésirables)
Muscarinique	○○○○○	Aucune	Aucune liaison appréciable

Les points d’affinité regroupent les affinités de liaison publiées (Ki) : ●●●●● picomolaire, ●●●●○ subnanomolaire, ●●●○○ nanomolaire, ●●○○○ modérée, ●○○○○ faible, ○○○○○ aucune affinité appréciable ^[1,21]. L’occupation a été mesurée par TEP chez des patients atteints de schizophrénie après deux semaines de traitement, dans une petite étude (3 patients à 3 mg/jour) ^[25]

• Agonisme partiel et implications
  • Dans des modèles animaux, la cariprazine agit sur le D2 comme un antagoniste lorsque le tonus dopaminergique est élevé et comme un agoniste faible lorsqu’il est bas (figure ci-dessous) ^[21]
  • Aucune différence constante par rapport à l’aripiprazole n’a été démontrée : les modèles animaux suggéraient un effet antagoniste plus marqué, mais dans les essais in vitro ayant comparé les deux côte à côte, leur activité intrinsèque au niveau D2 était similaire ^[21,26]
  • La prédiction préclinique de peu d’effets moteurs ne s’est pas vérifiée dans les essais ^[1,21]
    • Aux doses approuvées, l’akathisie est survenue chez 9 % à 13 % et les symptômes extrapyramidaux chez 15 % à 19 % des patients atteints de schizophrénie, contre 4 % et 8 % sous placebo ^[1]

Pharmacocinétique et interactions médicamenteuses

Métabolisme

• La cariprazine est métabolisée par le CYP3A4, et dans une moindre mesure par le CYP2D6, en DCAR puis en DDCAR ; la DDCAR est éliminée par le CYP3A4 ^[1,27]

Demi-vie

• En raison de la longue demi-vie, une modification de dose ne se reflète pas totalement dans le plasma avant plusieurs semaines ^[1]
• Tenir compte du délai d’atteinte de l’état d’équilibre avant de juger de la réponse ou de la tolérance ^[1]
  • La cariprazine et la DCAR atteignent l’état d’équilibre en une à deux semaines ; la DDCAR s’en approche à quatre à huit semaines ^[1]
• Demi-vies ^[1,28]
  • Cariprazine : 2 à 4 jours
  • DCAR : 1 à 2 jours
  • DDCAR : 1 à 3 semaines
  • La demi-vie effective de la fraction active totale est d’environ une semaine
• Après l’arrêt, le médicament actif total diminue de moitié en environ une semaine et de 90 % en trois à quatre semaines ^[1,16,28]

Absorption et alimentation

• Une fois par jour, avec ou sans nourriture (voir Formes pharmaceutiques) ^[1]

Interactions médicamenteuses

Interactions pharmacocinétiques

• Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 : à éviter lorsqu’une alternative existe ; sinon, réduire la dose de cariprazine ^[1,16,29]

Scénario	Inhibiteur puissant (p. ex., kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir)	Inhibiteur modéré (p. ex., érythromycine, fluconazole, diltiazem, vérapamil)
Instauration de la cariprazine pendant la prise de l’inhibiteur (adultes)	0,5 mg/jour ; jusqu’à 0,75 mg dans la schizophrénie ou la manie	0,75 mg/jour ; jusqu’à 1,5 mg dans la schizophrénie ou la manie
Ajout de l’inhibiteur à une dose de 1,5 ou 3 mg/jour	Réduire à 0,5 mg/jour	Réduire à 0,75 mg/jour
Ajout de l’inhibiteur à une dose de 4,5 ou 6 mg/jour	Réduire à 0,75 mg/jour	Réduire à 1,5 mg/jour

Doses issues de l’étiquetage américain ; exemples issus de l’étiquetage européen ^[1,16]

• L’instauration de la cariprazine n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques déjà traités par un inhibiteur puissant ou modéré ^[1]
• Lorsque l’inhibiteur est arrêté, il peut être nécessaire de revenir à la dose antérieure ; évaluer la réponse et la tolérance sur plusieurs semaines, car les concentrations évoluent lentement ^[1,16]
• Éviter le jus de pamplemousse ^[16,29]
• Inducteurs du CYP3A4 : à éviter (p. ex., carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine et millepertuis) ^[1,16]
  • Cette association n’a pas été étudiée, et comme le CYP3A4 forme et élimine à la fois les métabolites actifs, l’effet net reste incertain ^[1]
• En dehors des États-Unis, les étiquetages sont plus stricts : l’Union européenne et le Canada contre-indiquent les inhibiteurs puissants ainsi que les inducteurs puissants ou modérés, et le Canada contre-indique également les inhibiteurs modérés ^[16,29]
• Cariprazine en tant qu’agent inducteur ou inhibiteur : peu susceptible de modifier les concentrations d’autres médicaments, y compris les contraceptifs oraux ^[1,16]
  • La digoxine, le dabigatran et d’autres substrats de la P-glycoprotéine à marge thérapeutique étroite peuvent nécessiter une surveillance et un ajustement de dose supplémentaires ^[16]

Interactions pharmacodynamiques

• Autres antipsychotiques :
  • Passage à la cariprazine : envisager une cross-titration progressive ^[16]
  • Arrêt de la cariprazine : interrompre la cariprazine sans réduction progressive et débuter l’antipsychotique suivant à sa dose la plus faible, car la cariprazine s’élimine lentement ^[16]
• Risque additif avec l’alcool et d’autres médicaments provoquant somnolence ou hypotension orthostatique, tels que les antihypertenseurs ^[1,16,29]
  • Éviter l’alcool et faire preuve de prudence avec d’autres médicaments à action centrale ^[16,29]

Formes pharmaceutiques

• Capsules : 0,5 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg et 6 mg ^[1]
  • Les dosages de 0,5 mg et 0,75 mg correspondent aux doses réduites utilisées avec les inhibiteurs du CYP3A4 et à la dose initiale pédiatrique de 0,5 mg ^[1]
  • Plaquettes de 7 capsules : soit sept capsules de 1,5 mg, soit une capsule de 1,5 mg et six capsules de 3 mg ^[1]
• Considérations relatives à la formulation
  • À prendre une fois par jour, avec ou sans nourriture, à peu près à la même heure chaque jour ^[1,16]
  • Doses oubliées : les taux plasmatiques ne diminuant que de moitié en environ une semaine, une ou deux doses oubliées sont peu susceptibles d’entraîner une baisse symptomatique ; il s’agit d’une inférence tirée de la cinétique, et non d’une mention figurant dans l’information produit ^[1]
  • Les capsules n’ont pas besoin d’être ouvertes ou fractionnées : chaque dose indiquée correspond à une seule capsule ^[1]
  • Hors des États-Unis : l’UE dispose également d’un comprimé orodispersible (1,5, 3, 4,5 et 6 mg) pour les patients ayant des difficultés à avaler les capsules, à placer sur la langue ou à disperser dans l’eau ^[16]

Indications

Positionnement clinique

• L’efficacité est modeste dans la plupart de ses indications, et le principal compromis est l’akathisie dose-dépendante (voir Effets indésirables) ^[1,3,11,30]
• Manie aiguë et dépression bipolaire de type I : traitement de première intention selon les recommandations CANMAT/ISBD (pour la dépression bipolaire depuis la mise à jour de 2023) ^[6,8]
  • Dans la manie aiguë, elle vient après le lithium, la quétiapine et plusieurs autres agents de première intention dans l’ordre suggéré ^[6,8]
• Schizophrénie : une option parmi d’autres, les recommandations de l’APA ne privilégiant aucun antipsychotique par rapport à un autre, la clozapine étant éventuellement mise à part ^[5]
• Le plus pertinent lorsque :
  • Les symptômes négatifs prédominent dans une schizophrénie stable ^[14,15]
    • Les données proviennent d’un essai financé par le laboratoire comparant à la rispéridone, avec un effet modeste (voir Utilisations hors AMM et émergentes) ^[14]
  • La prise de poids, les effets métaboliques ou l’hyperprolactinémie ont limité un antipsychotique précédent ^[12,13,31]
  • Dépression bipolaire de type I, à 1,5 mg ^[1,9]
• Préférer d’autres options :
  • Lorsque la sédation est prioritaire chez un patient en agitation aiguë : la cariprazine figure parmi les antipsychotiques les moins sédatifs ^[3]
  • Lorsque l’effet le plus important possible sur les symptômes psychotiques aigus est prioritaire ^[3]
  • Lorsque l’akathisie ou l’agitation limite déjà le traitement ^[1]
  • Lorsqu’un inducteur du CYP3A4 ne peut être arrêté ^[1,16]
  • Pour le traitement d’entretien du trouble bipolaire ou la dépression bipolaire de type II : l’essai d’entretien n’a pas été concluant, et l’unique essai terminé ayant inclus des patients bipolaires de type II a échoué ^[18,19]

Indications approuvées par la FDA

Schizophrénie

• Approuvée pour le traitement de la schizophrénie chez l’adulte et chez l’adolescent à partir de 13 ans ^[1]
• Comparaison avec d’autres antipsychotiques dans la schizophrénie
  • Efficacité : se situe en bas de la classe dans une méta-analyse en réseau de 2026 portant sur 24 antipsychotiques ^[3]
  • Tolérance : la même analyse a montré que les agonistes partiels ne figuraient pas parmi les médicaments les plus efficaces mais étaient globalement mieux tolérés ^[3]
  • À privilégier lorsque :
    • Les symptômes négatifs dominent une maladie stable (voir Utilisations hors AMM et émergentes) ^[14]
    • La prise de poids ou les effets métaboliques sous un traitement précédent posaient problème ^[12]
    • La prolactine avait augmenté sous un traitement précédent : elle a diminué dans des extensions en ouvert financées par le fabricant, sans comparateur ^[31]
  • Préférer un autre agent en cas de psychose aiguë et agitée lorsque la sédation est prioritaire ^[3]
    • La cariprazine figure parmi les antipsychotiques les moins sédatifs, et l’effet complet de chaque modification de dose met des semaines à se manifester ^[1,3]
• Posologie chez l’adulte ^[1]
  • Dose initiale : 1,5 mg une fois par jour
  • Titration : 3 mg le jour 2, puis paliers de 1,5 mg ou 3 mg selon la réponse et la tolérance
  • Dose cible : 1,5 à 6 mg une fois par jour
  • Dose maximale : 6 mg/jour
  • Astuce posologique : en raison de la longue demi-vie, évaluer chaque modification de dose pendant plusieurs semaines avant d’augmenter à nouveau ; les effets indésirables peuvent apparaître après l’augmentation, et non au moment de celle-ci

Trouble bipolaire de type I : épisodes maniaques ou mixtes aigus

• Approuvée pour le traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes chez l’adulte et chez l’enfant et l’adolescent à partir de 10 ans ^[1]
  • Le traitement d’entretien dans le trouble bipolaire de type I n’est pas établi ^[18]
    • L’unique essai de prévention des rechutes n’a pas été concluant plutôt que négatif : le taux de rechute sous placebo était bien inférieur à ce pour quoi l’essai avait été conçu, et le promoteur a participé à la conception et à l’analyse
• Caractéristiques mixtes : traitement de deuxième intention dans les recommandations CANMAT/ISBD sur les présentations mixtes ^[32]
  • Une analyse post hoc des trois essais sur la manie menée par le fabricant a montré moins de manie qu’avec le placebo chez les patients présentant des symptômes dépressifs concomitants ; leurs symptômes dépressifs se sont améliorés de façon significative uniquement dans le sous-groupe défini par un score MADRS de 10 ou plus ^[33]
• Posologie chez l’adulte ^[1]
  • Dose initiale : 1,5 mg une fois par jour
  • Titration : 3 mg le jour 2, puis paliers de 1,5 mg ou 3 mg
  • Dose cible : 3 à 6 mg une fois par jour
  • Dose maximale : 6 mg/jour

Dépression bipolaire de type I (adultes)

• Approuvé dans les épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire de type I chez l’adulte ^[1]
  • Les essais l’ont testé en monothérapie ^[9,30]
  • Les tailles d’effet étaient d’environ 0,2 à 0,4, plus faibles que dans la manie ^[30]
• Privilégier 1,5 mg : cette dose s’est distinguée du placebo dans les trois essais ayant conduit à l’approbation ^[1,9]
  • L’akathisie est passée de 6 % à 1,5 mg à 10 % à 3 mg (2 % sous placebo), et la dose de 3 mg a entraîné davantage d’arrêts de traitement sans bénéfice supplémentaire fiable ^[1,9,30]
• Dépression bipolaire de type II : non étayée ; l’unique essai terminé ayant inclus des patients bipolaires de type II a échoué ^[19]
  • Un essai randomisé ouvert comparant le médicament au lithium dans la dépression bipolaire de type I ou II est en cours, avec une fin estimée en 2028 ^[34,35]
• Posologie ^[1]
  • Dose initiale : 1,5 mg une fois par jour
  • Titration : 3 mg au jour 15 si nécessaire
  • Dose maximale : 3 mg/jour

Trouble dépressif caractérisé, en association aux antidépresseurs (adultes)

• Approuvé en traitement d’appoint aux antidépresseurs dans le trouble dépressif caractérisé chez l’adulte ^[1]
  • L’efficacité repose sur deux essais positifs (6 et 8 semaines) et trois essais négatifs ^[1,36–40]
    • Les deux essais positifs divergent sur la dose : 1,5 mg s’est distingué du placebo mais pas 3 mg dans l’un, et 2 à 4,5 mg mais pas 1 à 2 mg dans l’autre
• Comparaison avec les autres traitements d’appoint approuvés
  • Traitement d’appoint de seconde intention dans la mise à jour 2023 du CANMAT : l’aripiprazole et le brexpiprazole sont de première intention, et la cariprazine dispose de moins d’études ^[10]
  • Dans une méta-analyse en réseau de 2026 portant sur les antipsychotiques d’appoint approuvés ^[11]
    • Réponse : seule la quétiapine LP présentait un effet plus faible
    • Acceptabilité : en deuxième position après l’aripiprazole, bien que davantage de patients aient arrêté le traitement que sous placebo
  • Une autre méta-analyse portant sur quatre essais a montré un bénéfice sur la réponse mais pas sur la rémission ^[41]
• Posologie ^[1]
  • Dose initiale : 1,5 mg une fois par jour, en association à l’antidépresseur
  • Titration : 3 mg au jour 15 si nécessaire ; ne pas augmenter plus tôt, car une titration plus rapide a entraîné davantage d’effets indésirables dans les essais
  • Dose maximale : 3 mg/jour

Utilisations hors AMM et émergentes

• Symptômes négatifs prédominants : indication non homologuée aux États-Unis ; la recommandation nationale allemande 2026 sur la schizophrénie (DGPPN) préconise de manière conditionnelle de proposer la cariprazine ou l’amisulpride à faible dose ^[1,15]
  • Les données reposent sur un seul essai de 26 semaines, mené par le promoteur, contre rispéridone, sans placebo, chez des patients stables : effets faibles à modérés sur les symptômes négatifs et le fonctionnement (tailles d’effet de 0,31 et 0,48), avec un répondeur supplémentaire pour 9 patients traités ^[14]
  • Le promoteur a participé à la conception, à l’analyse et à l’interprétation de l’essai ^[14]
  • Aucun second essai randomisé n’avait été publié ni enregistré sur ClinicalTrials.gov en date d’octobre 2026
  • En pratique :
    • L’essai visait une dose de 4,5 mg (ajustable une fois à 3 ou 6 mg) et s’est distingué de la rispéridone sur le score de symptômes négatifs à partir de la semaine 14 ^[14]
    • Attendre 14 à 26 semaines avant de juger d’un changement de traitement chez un patient stable est une inférence tirée de ce schéma d’étude ^[14,16]

Effets indésirables

La cariprazine tend davantage vers l’activation que vers la sédation ^[1,3]. L’akathisie, l’agitation et les symptômes extrapyramidaux figurent parmi les effets indésirables courants liés à la dose ^[1]

Des effets indésirables peuvent apparaître pour la première fois plusieurs semaines après un changement de dose, probablement en raison de l’accumulation lente de la cariprazine et de ses métabolites actifs ; surveiller l’akathisie et les symptômes extrapyramidaux pendant plusieurs semaines après chaque changement ^[1]. La prise de poids à long terme est plus importante que ne le laissent supposer les essais à court terme ^[1,42]

Effets indésirables les plus fréquents

Akathisie

• Liée à la dose dans les essais sur la schizophrénie, la dépression bipolaire et le traitement d’appoint du trouble dépressif caractérisé : environ 6 % à 9 % des patients aux doses les plus faibles et 10 % à 23 % aux doses les plus élevées, contre 2 % à 4 % sous placebo ; 20 % contre 5 % dans la manie ^[1]
• La survenue a généralement lieu dans les trois premières semaines suivant une instauration ou une augmentation (essais sur la dépression bipolaire), mais peut être retardée par l’accumulation lente de la DDCAR ^[1,16,43]
• Prise en charge
  • Maintenir la dose ou la diminuer (les dosages de 0,5 mg et 0,75 mg permettent de petits paliers) ^[1,16]
  • Laisser le temps nécessaire : les taux de DDCAR mettent plusieurs semaines à se stabiliser après tout changement de dose, de sorte que l’akathisie peut survenir avec retard, tant après une augmentation qu’après une réduction ^[1,44]
  • Ajouter le propranolol en première intention ; la mirtazapine et une cure courte de clonazépam sont des alternatives, et les anticholinergiques ne sont pas recommandés en routine ^[45]
    • Avec un traitement anti-SEP, le délai médian de résolution était de 17 jours ^[44]
• Par rapport aux autres agonistes partiels : dans la schizophrénie aiguë, la cariprazine et l’aripiprazole se situent dans le groupe à risque le plus élevé ; le brexpiprazole se situe dans le groupe à risque le plus faible ^[3]

Symptômes extrapyramidaux autres que l’akathisie

• Plus fréquent dans la schizophrénie et la manie : 15 % à 26 % contre 8 % à 12 % sous placebo ^[1]
• Plus faible dans la dépression bipolaire et les essais adjuvants de 6 semaines dans le TDM, mais 12 % à 18 % contre 5 % dans un essai adjuvant de 8 semaines allant jusqu’à 4,5 mg ^[1]
• La dystonie aiguë suit le schéma classique : les hommes jeunes présentent un risque plus élevé ^[1]
• L’agitation (manie 7 % contre 2 % ; dépression bipolaire 7 % à 3 mg contre 3 %) et l’anxiété (schizophrénie 5 % à 6 % contre 4 %) se recoupent avec l’akathisie ^[1]

Psychiatrique

• Insomnie, principalement en traitement adjuvant du TDM ^[1]
  • Cohérent avec un profil activateur ; une prise matinale constitue une réponse pratique raisonnable
• Somnolence (schizophrénie 5 % à 8 % contre 5 % ; manie 7 % contre 4 % ; dépression bipolaire 7 % contre 4 % ; TDM adjuvant 6 % contre 4 % dans les essais de 6 semaines et 11 % contre 6 % dans l’essai de 8 semaines) ^[1]
  • Dans une méta-analyse en réseau de 2026 portant sur la schizophrénie aiguë, la sédation ne différait pas significativement du placebo ^[3]
  • La cariprazine figurait parmi les antipsychotiques les moins sédatifs, avec le brexpiprazole, l’aripiprazole et la lurasidone ^[3]

Gastro-intestinal

• Nausées (manie 13 % contre 7 % ; dépression bipolaire 7 % contre 3 % ; TDM adjuvant 6 % à 7 % contre 3 % dans les essais de 6 semaines et 13 % à 2 à 4,5 mg contre 5 % dans l’essai de 8 semaines) ^[1]
• Vomissements et dyspepsie (manie 10 % contre 4 % et 7 % contre 4 %) ^[1]
• Constipation (schizophrénie 6 % à 7 % contre 5 % ; manie 6 % contre 5 %) ^[1]
• Augmentation de l’appétit (dépression bipolaire 3 % contre 1 % ; TDM adjuvant 5 % contre 2 % dans l’essai de 8 semaines) ^[1]

Cardiovasculaire

• L’hypotension orthostatique symptomatique était peu fréquente et pas plus fréquente que sous placebo ; aucune syncope n’a été observée ^[1]
• Une hypertension a été rapportée chez 2 % à 3 % contre 1 % aux doses approuvées dans la schizophrénie et chez 5 % contre 1 % dans la manie ^[1]
• Tachycardie 2 % contre 1 % ^[1]
• QTc : aucun allongement cliniquement pertinent, même à trois fois la dose maximale ^[1]

Effets indésirables graves ou rares

Modifications métaboliques

• La variation de poids à court terme est faible : moins de 1 kg de plus que sous placebo dans les essais de 3 à 8 semaines, toutes indications confondues ^[1]
  • Une prise de poids de 7 % ou plus : 8 % contre 5 % sous placebo dans la schizophrénie, 3 % ou moins dans les essais portant sur les troubles de l’humeur ^[1]
• La prise de poids à long terme est plus importante :
  • +2,5 kg à 48 semaines dans les études en ouvert portant sur la schizophrénie et +1,7 kg à 26 semaines dans le TDM ^[1]
  • Des données en vie réelle (financées par le fabricant) suggèrent environ 1 kg par an, avec un intervalle de confiance incluant zéro ^[46]
• Glycémie : les variations vers une glycémie à jeun élevée étaient similaires au placebo dans les essais sur la schizophrénie et le trouble bipolaire, et légèrement plus fréquentes à 3 mg en traitement adjuvant du TDM (3,2 % contre 1,3 % sous placebo) ; dans les études à long terme en ouvert, 4 % à 7 % des patients ayant une HbA1c initiale normale ont présenté des valeurs élevées, sans groupe de comparaison ^[1]
• Lipides :
  • Aucune variation défavorable par rapport au placebo ^[1]
  • Les variations du cholestérol total et du LDL se classaient parmi les plus favorables des antipsychotiques disposant de données lipidiques dans une méta-analyse en réseau métabolique à court terme ; les estimations pour la cariprazine proviennent d’une analyse groupée de quatre essais ^[12]
• Par rapport aux alternatives, à court terme : environ 0,6 kg de plus que le placebo dans une méta-analyse en réseau de 2026 portant sur la schizophrénie aiguë, dans le groupe bas avec la lurasidone, la lumatépérone et l’aripiprazole (figure ci-dessous) ^[3]

• Par rapport aux alternatives, à long terme : environ 0,6 kg de plus que le placebo, avec un intervalle incluant zéro, dans les essais sur la schizophrénie de plus de 13 semaines
  • Parmi les médicaments présentés dans la figure ci-dessous, seules la lurasidone (similaire au placebo) et l’aripiprazole présentaient des estimations plus faibles ; aucune des estimations glycémiques ou lipidiques de la cariprazine ne différait du placebo ^[13]

• Surveillance selon l’étiquette : glycémie à jeun et lipides avant ou peu après l’instauration du traitement, puis périodiquement ; poids à l’initiation et fréquemment par la suite ^[1]

Prolactine

• Variation minimale de la prolactine par rapport au placebo dans les essais groupés à court terme sur la schizophrénie et le trouble bipolaire ^[4]
• La cariprazine figurait parmi les antipsychotiques augmentant le moins la prolactine dans la schizophrénie aiguë, avec l’aripiprazole, la quétiapine et la lumatépérone ; l’amisulpride, la palipéridone et la rispéridone l’augmentaient le plus ^[3]

Troubles du contrôle des impulsions

• Les rapports de pharmacovigilance associent la cariprazine à des troubles du contrôle des impulsions, avec un signal plus faible que pour l’aripiprazole ^[47,48]
• Interrogez le patient au sujet de pulsions nouvelles ou intenses liées au jeu, à la sexualité, aux achats ou à l’alimentation lors du suivi, comme l’indiquent les notices de l’aripiprazole et de la brexpiprazole ; la notice américaine de la cariprazine ne comporte pas un tel avertissement ^[1,2,47,49]

Dyskinésie tardive et autres avertissements de classe

• Les avertissements de classe s’appliquent, notamment la dyskinésie tardive, le syndrome malin des neuroleptiques et les convulsions ^[1]

Constatations oculaires

• La cataracte est signalée au FAERS plus souvent que prévu avec la cariprazine ; la notice européenne recommande un examen ophtalmologique pour les patients présentant des symptômes visuels plutôt qu’un dépistage systématique ^[16,50]

Autres réactions rares

• Hématologique : leucopénie et neutropénie, comme pour la classe ^[1]
  • Vérifiez fréquemment les numérations au cours des premiers mois chez les patients présentant une numération leucocytaire initiale basse ou des antécédents de leucopénie ou de neutropénie d’origine médicamenteuse ; interrompez le traitement si le nombre absolu de neutrophiles descend en dessous de 1000/mm³ ^[1]
• Pensées et comportements suicidaires : en tant que traitement de la dépression, il comporte l’avertissement encadré relatif aux antidépresseurs pour les patients âgés de 24 ans et moins ^[1]
• L’hypersensibilité, y compris l’angio-œdème, est la seule contre-indication figurant dans la notice américaine ^[1]

Utilisation dans des populations particulières

Grossesse

• Tenez compte de la demi-vie : la DDCAR reste détectable jusqu’à 12 semaines après la dernière dose, de sorte qu’un arrêt au moment d’un test de grossesse positif ne met pas fin à l’exposition fœtale ^[1]
  • Le résumé des caractéristiques du produit de l’UE exige une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 10 semaines après la dernière dose, et ne recommande pas l’utilisation pendant la grossesse ^[16]
• Les données sur la grossesse humaine spécifiques à la cariprazine sont limitées ^[1,17]
  • Aucune malformation majeure à ce jour dans un registre prospectif, mais sur seulement 58 expositions au premier trimestre, un nombre trop faible pour exclure un risque modeste ^[17]
• Les données au niveau de la classe ne confirment pas que les antipsychotiques soient des tératogènes majeurs ^[51]
  • Une méta-analyse de 2026 portant sur plus de 10 millions de grossesses a montré une augmentation à la limite de la significativité, non significative, des malformations congénitales dans l’ensemble, et aucune avec les agents de deuxième génération en tant que classe ^[51]
  • La prématurité est le critère qui s’est effectivement distingué, avec une hétérogénéité modérée à élevée entre les études ; l’analyse n’a pas pu examiner les médicaments individuellement, donc rien de tout cela n’est spécifique à la cariprazine ^[51]
• L’exposition au troisième trimestre comporte le risque de classe de signes extrapyramidaux et de sevrage néonatals ^[1]
  • Dans un registre prospectif, environ 30 % des nourrissons exposés à un antipsychotique de deuxième génération quelconque pendant la grossesse présentaient au moins un signe au cours du premier mois, un taux similaire à celui observé après un ISRS ou un IRSN ^[52]
• Gérez la situation par une prise de décision partagée, en mettant en balance les risques de l’arrêt du traitement, y compris la rechute, et ces données limitées ^[51]

Allaitement

• Privilégiez un autre agent pour une patiente qui souhaite allaiter, conformément au résumé des caractéristiques du produit de l’UE, qui recommande d’arrêter l’allaitement pendant le traitement ; l’étiquetage américain laisse la décision à une évaluation bénéfice-risque ^[1,16]
  • Si la cariprazine est poursuivie, utilisez la dose efficace la plus faible et surveillez la léthargie chez le nourrisson, laquelle a disparu chez un nourrisson après une réduction de la dose maternelle ^[53]
• La seule étude sur le lait humain a révélé une dose relative pour le nourrisson d’environ 2,5 % pour les trois fractions actives combinées (maximum 4 %), et deux mères ont signalé une léthargie chez leur nourrisson ^[53]
  • Les auteurs jugent l’exposition inférieure au seuil de sécurité habituel, mais appellent à des études complémentaires car la longue demi-vie du métabolite soulève la préoccupation d’une accumulation chez le nourrisson ^[53]
• La cariprazine a eu un effet minime sur la prolactine dans les essais contrôlés contre placebo regroupés ^[4]
  • Une diminution de la production de lait a été décrite pour les agonistes partiels de la dopamine en tant que classe, sur la base de rares cas rapportés et non avec la cariprazine ; avertissez donc une mère qui prévoit d’allaiter que la production peut diminuer et demandez-lui de le signaler ^[54]

Insuffisance hépatique

• Légère à modérée (Child-Pugh 5 à 9) : aucun ajustement posologique ^[1]
• Sévère (Child-Pugh 10 à 15) : non recommandé ; non étudié ^[1]

Insuffisance rénale

• Légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 mL/min ou plus) : aucun ajustement posologique ; la clairance ne dépend pas de la fonction rénale ^[1,27]
• Sévère (inférieure à 30 mL/min) : non recommandé ; non étudié ^[1]

Personnes âgées

• Débutez à la limite inférieure de l’intervalle posologique et titrez avec prudence ^[1,16]
• Surveillez le risque de chutes : l’étiquetage mentionne la somnolence, l’hypotension orthostatique et l’instabilité motrice et sensorielle comme des risques de classe ^[1]
• Gardez à l’esprit qu’une akathisie chez un patient âgé peut être confondue avec une agitation, une déduction pratique plutôt qu’une mention figurant sur l’étiquetage
• Psychose associée à la démence : mise en garde encadrée (boxed warning) pour une mortalité accrue ^[1]

Noms commerciaux

• États-Unis : Vraylar ^[1]
  • Marque uniquement : trois demandes de génériques sont approuvées, mais aucune n’est commercialisée en date d’octobre 2026 ^[20]
    • Les brevets courent jusqu’en 2028 et 2029 ; l’exclusivité pédiatrique prolonge le dernier jusqu’en mars 2030 ^[55]
• Canada : Vraylar ^[56]
• Autres pays/régions : Reagila (Union européenne, Royaume-Uni, Israël, Russie, Australie) ; Caripral, Carplex et Prazinal (Argentine) ^[57–64]
• Différences pratiques entre les étiquetages examinés (États-Unis, UE, Grande-Bretagne, Canada, Argentine, Israël, Australie) :
  • Seul l’étiquetage américain comporte les dosages de 0,5 mg et 0,75 mg ainsi que les indications pédiatriques (schizophrénie à partir de 13 ans, manie bipolaire de type I à partir de 10 ans) ^{[1,16,29,58,59,61–64]}
  • Les étiquetages de l’UE, britannique et australien couvrent la schizophrénie chez l’adulte uniquement ^[16,58,61]
  • Les interactions avec le CYP3A4 sont gérées de façon plus stricte en dehors des États-Unis : les étiquetages de l’UE, britannique et canadien contre-indiquent les inhibiteurs puissants (le Canada contre-indique également les inhibiteurs modérés) ainsi que les inducteurs puissants ou modérés, alors que l’étiquetage américain prévoit une réduction de dose avec les inhibiteurs et déconseille les inducteurs ^[1,16,29,58]

Références

1. AbbVie Inc. (2025). VRAYLAR (cariprazine) capsules, for oral use: US prescribing information. Revised 12/2025.

2. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (2025). ABILIFY (aripiprazole) tablets: US prescribing information. DailyMed; revised 1/2025.

3. Schneider-Thoma, J., Zhu, Y., Qin, M., Dong, Y., Guan, S., Wang, J., Tian, J., Lin, X., Rodolico, A., Siafis, S., Bighelli, I., Wehner, M., Veith, C., Krayer, F., Scheuring, E., Davis, J. M., Priller, J., Nikolakopoulou, A., Salanti, G., … Leucht, S. (2026). Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: A network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases. The Lancet, 407(10531), 876–891.

4. Culpepper, L., Vieta, E., Kelly, D. L., Patel, M. D., Szatmári, B., Hankinson, A., & Earley, W. R. (2022). Minimal effects of cariprazine on prolactin levels in bipolar disorder and schizophrenia. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 18, 995–1011.

5. American Psychiatric Association. (2020). The American Psychiatric Association practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia (3rd ed.). American Psychiatric Association Publishing.

6. Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Bond, D. J., Frey, B. N., Sharma, V., Goldstein, B. I., Rej, S., Beaulieu, S., Alda, M., MacQueen, G., Milev, R. V., Ravindran, A., O’Donovan, C., McIntosh, D., Lam, R. W., Vazquez, G., Kapczinski, F., … Berk, M. (2018). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders, 20(2), 97–170.

7. Ostacher, M. J., Miller, C. J., Edwards-Stewart, A., Cazares, P. T., Owen, R. R., Fuller, M. A., Osser, D., Abrams, T. E., Mangal, J. P., Katz, I., Ballard-Hernandez, J. M., Davis-Arnold, S. D., Alvarez, I., & Sall, J. L. (2025). Synopsis of the 2023 US Department of Veterans Affairs and US Department of Defense clinical practice guideline for the management of bipolar disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 86(1), 24cs15546.

8. Keramatian, K., Chithra, N. K., & Yatham, L. N. (2023). The CANMAT and ISBD guidelines for the treatment of bipolar disorder: Summary and a 2023 update of evidence. Focus, 21(4), 344–353.

9. Citrome, L. (2019). Cariprazine for bipolar depression: What is the number needed to treat, number needed to harm and likelihood to be helped or harmed?. International Journal of Clinical Practice, 73(10), e13397.

10. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 update on clinical guidelines for management of major depressive disorder in adults. Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641–687.

11. McIntyre, R. S., Stahl, S. M., Shim, S. R., Pompili, M., Goldberg, J. F., Correll, C. U., Kwan, A. T. H., Dri, C. E., Xu, H., Vinberg, M., & Rhee, T. G. (2026). Adjunctive antipsychotics in major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Psychiatry, 83(7), 741–750.

12. Pillinger, T., McCutcheon, R. A., Vano, L., Mizuno, Y., Arumuham, A., Hindley, G., Beck, K., Natesan, S., Efthimiou, O., Cipriani, A., & Howes, O. D. (2020). Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: A systematic review and network meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 7(1), 64–77.

13. Burschinski, A., Schneider-Thoma, J., Chiocchia, V., Schestag, K., Wang, D., Siafis, S., Bighelli, I., Wu, H., Hansen, W.-P., Priller, J., Davis, J. M., Salanti, G., & Leucht, S. (2023). Metabolic side effects in persons with schizophrenia during mid- to long-term treatment with antipsychotics: A network meta-analysis of randomized controlled trials. World Psychiatry, 22(1), 116–128.

14. Németh, G., Laszlovszky, I., Czobor, P., Szalai, E., Szatmári, B., Harsányi, J., Barabássy, Á., Debelle, M., Durgam, S., Bitter, I., Marder, S., & Fleischhacker, W. W. (2017). Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: A randomised, double-blind, controlled trial. The Lancet, 389(10074), 1103–1113.

15. Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN). (2026). S3-Leitlinie Schizophrenie: Kurzfassung, Version 5.0, Fassung vom 13.06.2026 [S3 guideline on schizophrenia: short version, version 5.0 of 13 June 2026]. AWMF-Register Nr. 038-009.

16. Gedeon Richter Plc. (2026). Reagila (cariprazine): EPAR product information, including the summary of product characteristics. European Medicines Agency; last updated 8 January 2026.

17. Viguera, A. C., Freeman, M. P., Slaby, E. K., Manuelian, A. M., Gaccione, P., Chitayat, D., Hernández-Díaz, S., & Cohen, L. S. (2026). Risk of major malformations following first-trimester exposure to cariprazine: Preliminary data from the MGH National Pregnancy Registry for Psychiatric Medications. Bipolar Disorders, 28(5), e70138.

18. McIntyre, R. S., Davis, B., Rodgers, J., Rekeda, L., Adams, J., & Yatham, L. N. (2024). Cariprazine as a maintenance therapy in the prevention of mood episodes in adults with bipolar I disorder. Bipolar Disorders, 26(5), 442–453.

19. Yatham, L. N., Vieta, E., & Earley, W. (2020). Evaluation of cariprazine in the treatment of bipolar I and II depression: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. International Clinical Psychopharmacology, 35(3), 147–156.

20. US Food and Drug Administration. (2026). openFDA Drugs@FDA API: Applications containing cariprazine hydrochloride.

21. Kiss, B., Horváth, A., Némethy, Z., Schmidt, É., Laszlovszky, I., Bugovics, G., Fazekas, K., Hornok, K., Orosz, S., Gyertyán, I., Ágai-Csongor, É., Domány, G., Tihanyi, K., Adham, N., & Szombathelyi, Z. (2010). Cariprazine (RGH-188), a dopamine D3 receptor-preferring, D3/D2 dopamine receptor antagonist–partial agonist antipsychotic candidate: In vitro and neurochemical profile. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 333(1), 328–340.

22. Kiss, B., Némethy, Z., Fazekas, K., Kurkó, D., Gyertyán, I., Sághy, K., Laszlovszky, I., Farkas, B., Kirschner, N., Bolf-Terjéki, E., Balázs, O., & Lendvai, B. (2019). Preclinical pharmacodynamic and pharmacokinetic characterization of the major metabolites of cariprazine. Drug Design, Development and Therapy, 13, 3229–3248.

23. Kiss, B., Krámos, B., & Laszlovszky, I. (2022). Potential mechanisms for why not all antipsychotics are able to occupy dopamine D3 receptors in the brain in vivo. Frontiers in Psychiatry, 13, 785592.

24. Stahl, S. M. (2016). Mechanism of action of cariprazine. CNS Spectrums, 21(2), 123–127.

25. Girgis, R. R., Slifstein, M., D’Souza, D., Lee, Y., Periclou, A., Ghahramani, P., Laszlovszky, I., Durgam, S., Adham, N., Nabulsi, N., Huang, Y., Carson, R. E., Kiss, B., Kapás, M., Abi-Dargham, A., & Rakhit, A. (2016). Preferential binding to dopamine D3 over D2 receptors by cariprazine in patients with schizophrenia using PET with the D3/D2 receptor ligand [¹¹C]-(+)-PHNO. Psychopharmacology, 233(19–20), 3503–3512.

26. Ågren, R., & Sahlholm, K. (2025). Partial agonist antipsychotic drugs differentially interact with a secondary binding site at the dopamine D2 receptor. International Journal of Neuropsychopharmacology, 28(11), pyaf076.

27. Periclou, A., Phillips, L., Ghahramani, P., Kapás, M., Carrothers, T., & Khariton, T. (2021). Population pharmacokinetics of cariprazine and its major metabolites. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 46(1), 53–69.

28. Nakamura, T., Kubota, T., Iwakaji, A., Imada, M., Kapás, M., & Morio, Y. (2016). Clinical pharmacology study of cariprazine (MP-214) in patients with schizophrenia (12-week treatment). Drug Design, Development and Therapy, 10, 327–338.

29. AbbVie Corporation. (2024). VRAYLAR (cariprazine capsules): Product monograph. Health Canada; revised March 6, 2024.

30. Do, A., Keramatian, K., Schaffer, A., & Yatham, L. (2021). Cariprazine in the treatment of bipolar disorder: Within and beyond clinical trials. Frontiers in Psychiatry, 12, 769897.

31. Nasrallah, H. A., Earley, W., Cutler, A. J., Wang, Y., Lu, K., Laszlovszky, I., Németh, G., & Durgam, S. (2017). The safety and tolerability of cariprazine in long-term treatment of schizophrenia: A post hoc pooled analysis. BMC Psychiatry, 17(1), 305.

32. Yatham, L. N., Chakrabarty, T., Bond, D. J., Schaffer, A., Beaulieu, S., Parikh, S. V., McIntyre, R. S., Milev, R. V., Alda, M., Vazquez, G., Ravindran, A. V., Frey, B. N., Sharma, V., Goldstein, B. I., Rej, S., O’Donovan, C., Tourjman, V., Kozicky, J.-M., Kauer-Sant’Anna, M., … Post, R. (2021). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disorders, 23(8), 767–788.

33. McIntyre, R. S., Masand, P. S., Earley, W., & Patel, M. (2019). Cariprazine for the treatment of bipolar mania with mixed features: A post hoc pooled analysis of 3 trials. Journal of Affective Disorders, 257, 600–606.

34. Hovgesen, S. V., Licht, R. W. W., Straszek, S. P. V., Christensen, A. E., Vinberg, M., Videbech, P., Miskowiak, K. W., Johnsen, S., Munk, M. M., Mai, M. L., Baethge, C., Kessing, L. V., & Nielsen, R. E. (2025). Lithium versus cariprazine in the acute phase treatment for depressive episodes in patients with bipolar disorder: A protocol for a pragmatic open, randomised multicentre study, the 9th trial of the Danish University Antidepressant Group, DUAG-9. BMJ Open, 15(8), e102406.

35. Aalborg University Hospital. (2026). Lithium versus cariprazine in the acute phase treatment of bipolar depression (DUAG9) (Clinical Trial Registration NCT05913947). ClinicalTrials.gov.

36. Sachs, G. S., Yeung, P. P., Rekeda, L., Khan, A., Adams, J. L., & Fava, M. (2023). Adjunctive cariprazine for the treatment of patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. American Journal of Psychiatry, 180(3), 241–251.

37. Durgam, S., Earley, W., Guo, H., Li, D., Németh, G., Laszlovszky, I., Fava, M., & Montgomery, S. A. (2016). Efficacy and safety of adjunctive cariprazine in inadequate responders to antidepressants: A randomized, double-blind, placebo-controlled study in adult patients with major depressive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 77(3), 371–378.

38. Fava, M., Durgam, S., Earley, W., Lu, K., Hayes, R., Laszlovszky, I., & Németh, G. (2018). Efficacy of adjunctive low-dose cariprazine in major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. International Clinical Psychopharmacology, 33(6), 312–321.

39. Earley, W. R., Guo, H., Németh, G., Harsányi, J., & Thase, M. E. (2018). Cariprazine augmentation to antidepressant therapy in major depressive disorder: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Psychopharmacology Bulletin, 48(4), 62–80.

40. Riesenberg, R., Yeung, P. P., Rekeda, L., Sachs, G. S., Kerolous, M., & Fava, M. (2023). Cariprazine for the adjunctive treatment of major depressive disorder in patients with inadequate response to antidepressant therapy: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Journal of Clinical Psychiatry, 84(5), 22m14643.

41. Gill, H., Chen-Li, D. C. J., Haikazian, S., Seyedin, S., McIntyre, R. S., Mansur, R. B., DiVincenzo, J. D., Phan, L., & Rosenblat, J. D. (2024). Adjunctive cariprazine for major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. CNS Spectrums, 29(4), 233–242.

42. Durgam, S., Greenberg, W. M., Li, D., Lu, K., Laszlovszky, I., Németh, G., Migliore, R., & Volk, S. (2017). Safety and tolerability of cariprazine in the long-term treatment of schizophrenia: Results from a 48-week, single-arm, open-label extension study. Psychopharmacology, 234(2), 199–209.

43. Citrome, L., Yatham, L. N., Patel, M. D., Barabássy, Á., Hankinson, A., & Earley, W. R. (2021). Cariprazine and akathisia, restlessness, and extrapyramidal symptoms in patients with bipolar depression. Journal of Affective Disorders, 288, 191–198.

44. Barabássy, Á., Sebe, B., Acsai, K., Laszlovszky, I., Szatmári, B., Earley, W. R., & Németh, G. (2021). Safety and tolerability of cariprazine in patients with schizophrenia: A pooled analysis of eight phase II/III studies. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 17, 957–970.

45. Pringsheim, T., Gardner, D., Addington, D., Martino, D., Morgante, F., Ricciardi, L., Poole, N., Remington, G., Edwards, M., Carson, A., & Barnes, T. R. E. (2018). The assessment and treatment of antipsychotic-induced akathisia. Canadian Journal of Psychiatry, 63(11), 719–729.

46. Correll, C. U., Cutler, A. J., Laliberté, F., Germain, G., MacKnight, S. D., Boudreau, J., Wade, S. W., Nabulsi, N., Nguyen, H.-B., & Parikh, M. (2025). Impact of cariprazine on body weight and blood pressure among adults with bipolar I disorder, schizophrenia, or major depressive disorder in a real-world setting. Annals of General Psychiatry, 24(1), 5.

47. Fusaroli, M., Raschi, E., Giunchi, V., Menchetti, M., Rimondini Giorgini, R., De Ponti, F., & Poluzzi, E. (2022). Impulse control disorders by dopamine partial agonists: A pharmacovigilance-pharmacodynamic assessment through the FDA Adverse Event Reporting System. International Journal of Neuropsychopharmacology, 25(9), 727–736.

48. Zazu, L., Morera-Herreras, T., Garcia, M., Aguirre, C., & Lertxundi, U. (2021). Do cariprazine and brexpiprazole cause impulse control symptoms? A case/non-case study. European Neuropsychopharmacology, 50, 107–111.

49. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (2026). REXULTI (brexpiprazole) tablets: US prescribing information. DailyMed; revised 4/2026.

50. Mu, C., & Chen, L. (2024). Characteristics of eye disorders induced by atypical antipsychotics: A real-world study from 2016 to 2022 based on Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. Frontiers in Psychiatry, 15, 1322939.

51. Quinn, D., Donnelly, M., & O’Neill, C. (2026). Antipsychotic drug use during pregnancy and neonatal outcomes: A systematic review and meta-analysis. Archives of Women’s Mental Health, 29(1), 12.

52. Viguera, A. C., McElheny, S. A., Caplin, P. S., Kobylski, L. A., Rossa, E. T., Young, A. V., Gaccione, P., Góez-Mogollón, L., Freeman, M. P., & Cohen, L. S. (2023). Risk of poor neonatal adaptation syndrome among infants exposed to second-generation atypical antipsychotics compared to antidepressants: Results from the National Pregnancy Registry for Psychiatric Medications. The Journal of Clinical Psychiatry, 84(1), 22m14492.

53. Balamurali, S., Trehan, S., Stark, A., Datta, P., & Krutsch, K. (2026). Cariprazine in human milk: Cautionary implications for use during lactation. Journal of Clinical Psychopharmacology, 46(5), 549–555.

54. Naughton, S., O’Hara, K., Nelson, J., & Keightley, P. (2023). Aripiprazole, brexpiprazole, and cariprazine can affect milk supply: Advice to breastfeeding mothers. Australasian Psychiatry, 31(2), 201–204.

55. US Food and Drug Administration. (2026). Orange Book: Patent and exclusivity information for NDA 204370, product 001 (VRAYLAR).

56. Health Canada. (2022). Drug Product Database: VRAYLAR (cariprazine), DIN 02526794. Original market date 2022-06-24; status Marketed; AbbVie Corporation.

57. European Medicines Agency. (2017). Reagila (cariprazine): EPAR medicine overview. Marketing authorisation 13 July 2017; product information updated 8 January 2026.

58. Gedeon Richter Plc. (2026). Reagila 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg and 6 mg hard capsules: Summary of product characteristics (Great Britain). Electronic medicines compendium (emc), product 9401; text revised 13 February 2026.

59. Israel Ministry of Health. (2024). Reagila 1.5, 3, 4.5, 6 capsules: Patient package insert. Israel Drug Registry; revised December 2024.

60. Gedeon Richter. (2021). Российским пациентам с биполярным расстройством стал доступен инновационный препарат компании «Гедеон Рихтер» [An innovative Gedeon Richter drug has become available to Russian patients with bipolar disorder].

61. Therapeutic Goods Administration. (2021). Australian public assessment report for cariprazine hydrochloride (Reagila). Archived copy (Internet Archive, 18 May 2024).

62. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. (2023). Disposición 9252/2023: CARIPRAL / cariprazina, cápsulas 1,5 mg – 3 mg – 4,5 mg – 6 mg [Disposition 9252/2023: CARIPRAL (cariprazine) capsules, 1.5 to 6 mg]. Baliarda S.A., certificado N° 58.808; prospecto e información para el paciente. Boletín de la ANMAT, noviembre de 2023.

63. Laboratorio Elea Phoenix S.A. (2024). Carplex (cariprazina) cápsulas: información para el paciente [Carplex (cariprazine) capsules: patient information].

64. Laboratorios Raffo / Adium. (2026). PRAZINAL (cariprazina): esquizofrenia y bipolaridad [PRAZINAL (cariprazine): schizophrenia and bipolar disorder].