Guide de la duloxétine : pharmacologie, indications, recommandations posologiques et effets indésirables

En bref

La duloxétine convient aux patients présentant des comorbidités douloureuses, compte tenu de ses approbations FDA uniques pour la fibromyalgie, la neuropathie périphérique diabétique et les douleurs musculosquelettiques chroniques. Son utilisation est déconseillée chez les patients atteints d’une maladie hépatique ou ayant des antécédents de consommation excessive d’alcool, en raison du risque de toxicité hépatique. Par rapport à la venlafaxine, la duloxétine offre une posologie simplifiée et des effets noradrénergiques constants, avec un risque moindre d’hypertension et de syndrome d’arrêt.

• Choisir la duloxétine plutôt que d’autres IRSN :
  • Préférable chez les patients présentant des syndromes douloureux, compte tenu de ses approbations FDA uniques.
  • Posologie simplifiée : dose initiale et dose cible de 60 mg/jour sans titration dans la plupart des cas.
  • Effets noradrénergiques constants à toutes les doses.
  • Risque moindre d’hypertension et de symptômes d’arrêt comparativement à la venlafaxine.

Pharmacodynamie et mécanisme d’action

• Inhibition puissante et sélective de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), par blocage du SERT et du NET.
• Faible inhibition de la recapture de la dopamine ^[1].
• Effets noradrénergiques :
  • L’inhibition du NET pourrait sous-tendre l’efficacité de la duloxétine dans les douleurs neuropathiques et les symptômes cognitifs ^[2,3].
  • Activité noradrénergique plus importante que celle de la venlafaxine, en raison d’un ratio d’affinité sérotonine/noradrénaline (5-HT : NE) plus faible de 10:1 (contre 30:1 pour la venlafaxine) ^[1].
• Activation séquentielle (5-HT en premier, puis NE) ^[1].
• La duloxétine présente une affinité minimale pour les récepteurs histaminergiques, muscariniques et α1-adrénergiques, ce qui contribue à son profil favorable en termes d’effets indésirables.

Pharmacocinétique

Métabolisme

• Principalement métabolisée par deux voies majeures ^[4] :
  • CYP1A2 (voie principale).
  • CYP2D6 (voie secondaire).
• Taux de duloxétine potentiellement augmentés par :
  • La fluvoxamine (inhibiteur du CYP1A2), qui multiplie par 6 l’exposition à la duloxétine.
  • Autres inhibiteurs significatifs du CYP1A2 : ciprofloxacine, énoxacine ^[5].
  • La paroxétine (inhibiteur du CYP2D6), qui augmente l’ASC de la duloxétine de 60 %.
  • Des effets similaires sont attendus avec la fluoxétine et la quinidine.
• Taux de duloxétine potentiellement réduits par :
  • Le tabagisme, qui réduit l’ASC de la duloxétine d’environ 33 % (induction du CYP1A2).

• La duloxétine est un inhibiteur modéré du CYP2D6.
  • Elle peut augmenter les concentrations des substrats du CYP2D6.
• En tant qu’inhibiteur du CYP2D6, la duloxétine peut augmenter les concentrations de :
  • Antidépresseurs tricycliques.
  • Paroxétine et fluoxétine.
  • Aripiprazole et rispéridone.
  • Atomoxétine.
• Contre-indiquée avec les IMAO.

Demi-vie

• La demi-vie de la duloxétine est d’environ 12 (8 à 17) heures, prolongée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Formes pharmaceutiques

Formes pharmaceutiques

• À libération retardée :
  • Gélules (particules) :
    • 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg.
    • Gélules conventionnelles, à avaler entières ; ne pas croquer ni écraser.
    • Générique, Cymbalta.
  • Gélules (saupoudrage) :
    • 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg.
    • Gélules à libération retardée de type « sprinkle », conçues pour les patients ayant des difficultés à avaler des gélules entières.
    • Drizalma Sprinkle.
• Considérations sur les formulations :
  • La duloxétine n’est disponible qu’en formulations à libération retardée.

Indications

Indications approuvées par la FDA

Trouble dépressif majeur

• Option de traitement de première intention dans le trouble dépressif majeur ^[6].
• Les IRSN peuvent être particulièrement efficaces chez les patients présentant des groupes de symptômes d’anhédonie et de fatigue ^[7].
• La duloxétine peut être particulièrement efficace chez les patients déprimés présentant une comorbidité douloureuse chronique ^[6,7].
• Posologie :
  • Dose initiale : 40-60 mg/jour (en deux prises quotidiennes ou en une prise unique).
    • Patients sensibles : débuter à 30 mg une fois par jour pendant 1 semaine avant d’augmenter, afin de minimiser les effets indésirables ^[8].
    • Augmenter par paliers de 30 mg à des intervalles de ≥ 3 semaines.
  • Dose cible : 60 mg/jour.
    • Des doses > 60 mg/jour n’ont pas démontré de bénéfice supplémentaire dans les essais cliniques, mais peuvent être envisagées chez certains patients présentant une réponse partielle après ≥ 4 semaines ^[9].
  • Dose maximale recommandée : 120 mg/jour.

Trouble anxieux généralisé

• Les ISRS (escitalopram, paroxétine) et certains IRSN (duloxétine,
  venlafaxine) constituent les options de première ligne pour le TAG ^[10].
• La duloxétine présente une efficacité comparable à celle des autres
  agents de première ligne ^[11].
• Posologie :
  • Initiale : 60 mg une fois par jour.
    • Dose de départ alternative : 30 mg une fois par jour pendant 1 semaine.
  • Cible : 60 mg une fois par jour.
  • Maximum : 120 mg/jour.
  • Pour l’augmentation de dose : augmenter par paliers de 30 mg à des
    intervalles ≥ 1 semaine ^[8].

Neuropathie périphérique
diabétique

• Option thérapeutique de première ligne bénéficiant d’un niveau de
  preuve solide ^[12].
• Posologie :
  • Initiale : 60 mg une fois par jour.
  • Pour des raisons de tolérance, envisager une dose de départ de 20 mg/jour.
    • Le diabète étant fréquemment compliqué par une atteinte rénale, une
      dose initiale plus faible avec augmentation progressive doit être
      envisagée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
  • Maximum : 60 mg/jour.
  • Des doses plus élevées n’ont pas démontré de bénéfice supplémentaire
    et sont moins bien tolérées ^[8].

Fibromyalgie

• Recommandée comme traitement pharmacologique de première ligne ^[13].
• Efficacité démontrée chez les adultes et les adolescents ≥ 13 ans ^[14].
• Posologie chez l’adulte :
  • Initiale : 30 mg une fois par jour pendant 1 semaine.
  • Cible : 60 mg une fois par jour.
  • Maximum : 60 mg/jour ^[8,15].
  • Une large revue (n = 2 249) montre que les doses inférieures à 30 mg
    sont inefficaces, tandis que les doses supérieures à 60 mg n’apportent
    aucun bénéfice supplémentaire ^[16].

Douleur musculosquelettique chronique

• Efficace à la fois pour la lombalgie chronique et l’arthrose ^[17].
• Recommandé en alternative lorsque les AINS sont contre-indiqués ou inefficaces ^[18,19].
• Posologie :
  • Initiale : 30 mg une fois par jour pendant 1-2 semaines.
  • Cible : 60 mg une fois par jour.
  • Maximale : 60 mg/jour.
  • Pour l’arthrose : certaines données suggèrent des doses allant jusqu’à 120 mg/jour, mais avec une augmentation des effets indésirables ^[20].

Utilisations hors AMM

Trouble de stress post-traumatique (TSPT)

• Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander ou déconseiller la duloxétine dans le traitement de l’TSPT ^[21].
• Le guide de pratique clinique VA/DoD recommande la paroxétine, la sertraline et la venlafaxine ^[22].
• Deux petites études ouvertes suggèrent une efficacité ^[23,24].
  • La dose cible était de 60-120 mg.

Neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (CIPN)

• Efficacité démontrée dans des essais cliniques randomisés ^[3]
• Recommandé dans les recommandations de l’ASCO pour la CIPN ^[25].

Incontinence urinaire à l’effort

• Les données soutiennent l’utilisation chez l’homme et chez la femme ^[26].
• Elle peut être proposée en traitement de deuxième intention lorsque les patientes préfèrent un traitement pharmacologique à la chirurgie ou ne sont pas candidates à une intervention chirurgicale ^[27].

Effets indésirables

Effets indésirables les plus fréquents

Gastro-intestinaux

• Nausées (incidence 20 %)
  • Effet indésirable le plus fréquent entraînant l’arrêt du traitement.
  • Risque plus élevé durant la première semaine de traitement.
  • Peut être minimisé en débutant à des doses plus faibles.
  • Il est recommandé de prendre le médicament avec de la nourriture et une supplémentation en gingembre ^[28]
• Sécheresse buccale (incidence 15 %)
• Constipation (incidence 11 %)

Autres effets indésirables fréquents

• Prise de poids
  • Les doses plus élevées (120 mg) ont entraîné une prise de poids modeste mais statistiquement significative (+0,9 kg) par rapport au placebo. Une étude ouverte de 52 semaines a mis en évidence une prise de poids moyenne de 1,1 kg, suggérant des effets minimes à long terme ^[29].
• Syndrome de discontinuation
  • Incidence accrue aux doses plus élevées, possiblement liée aux effets noradrénergiques.
  • Les IRSN, la paroxétine et la mirtazapine présentent le risque le plus élevé parmi les antidépresseurs ^[30].
  • Réduire progressivement la dose sur deux à quatre semaines afin de limiter les effets de discontinuation ^[31].
• Dysfonction sexuelle induite par les antidépresseurs
  • Plus fréquente chez les hommes.
  • Difficulté spécifique à l’orgasme/éjaculation ^[8].
  • Classement du risque : ISRS et venlafaxine > tricycliques > autres IRSN ^[32].
• Sommeil et vigilance
  • L’insomnie (incidence 10 %) est marginalement plus fréquente que la somnolence (incidence 8 %).
  • Envisager une administration matinale si l’insomnie est problématique.
• Vertiges (incidence 9 %)
• Transpiration excessive (incidence 7 %)
  • Effet indésirable dose-dépendant.
  • Envisager une réduction de la dose si cliniquement réalisable ^[33].

Effets indésirables graves

• Hépatotoxicité
  • Contre-indiqué chez les patients présentant une consommation importante d’alcool ou une hépatopathie chronique.
  • Rare mais potentiellement grave, avec des cas mortels rapportés.
  • Délai d’apparition d’environ 50 jours ; pattern principalement hépatocellulaire.
  • Surveiller étroitement en cas d’association avec des médicaments affectant les voies CYP1A2 ou CYP2D6, notamment aux doses élevées.
  • Arrêter le traitement en cas d’ictère ou de tout autre signe de dysfonction hépatique ^[34].
• Risque hémorragique
  • Le risque absolu reste faible chez la majorité des patients. Ce risque est significativement augmenté en cas d’association avec des AINS, des agents antiplaquettaires ou des anticoagulants ^[35].
    • La qualité des données demeure faible en raison de l’absence d’essais randomisés et d’un potentiel de confusion lié à la dépression.
  • Surveiller étroitement les patients sous anticoagulants, notamment durant les premiers mois d’un traitement combiné ^[36].
• Hyponatrémie
  • Classement du risque ^[37] :
    • IMAO > IRSN > ISRS > ATC > Mirtazapine
  • Prudence particulière chez les patients âgés, les patients sous diurétiques ou présentant une déplétion volémique.
  • Chez les patients à risque d’hyponatrémie :
    • La mirtazapine devrait être considérée comme l’antidépresseur de choix.
    • Les IRSN doivent être prescrits avec plus de précaution que les ISRS.
  • Les métaboliseurs lents du CYP2D6 pourraient présenter un risque accru d’hyponatrémie induite par les antidépresseurs, bien que les données soient quelque peu contradictoires ^[38].
• Effets oculaires
  • Glaucome aigu à angle fermé et cataractes rapportés.
  • Risque de glaucome aigu à angle fermé : ATC > ISRS > IRSN > Mirtazapine > IMAO ^[39].
  • Risque plus élevé chez les femmes de plus de 50 ans, les patients d’origine asiatique ou inuite, les hypermétropes, et en cas d’antécédents familiaux.
  • Le mécanisme implique vraisemblablement des effets sérotoninergiques/adrénergiques sur la pupille et la pression oculaire ^[40].
• Syndrome sérotoninergique
  • Le risque augmente en cas d’association avec d’autres médicaments sérotoninergiques.
  • Un risque potentiellement fatal a été rapporté avec les IRSN en monothérapie ^[41] ou en association avec des médicaments sérotoninergiques/IMAO.
  • Éviter le tryptophane et surveiller attentivement les triptans ^[8].
• Risque de fracture
  • Les ISRS et les IRSN, dont la duloxétine, sont associés à une réduction de la densité minérale osseuse et à un risque accru de fractures, notamment chez les patients âgés ^[42,43].
    • L’association observée dans les études de cohorte peut être soumise à des facteurs de confusion (fragilité/sarcopénie, troubles visuels/vestibulaires) ^[44].

Utilisation dans des populations particulières

Grossesse

• Innocuité au premier trimestre :
  • Risque de malformations congénitales :
    • Une revue systématique de 2016 a conclu à l’absence d’augmentation du risque de malformations congénitales parmi 668 grossesses exposées à la duloxétine au premier trimestre ^[45].
    • Une étude de 2020 a rapporté une augmentation des malformations urinaires totales (OR ajusté 1,89, IC 95 % 1,14-3,14) ^[46].
    • Aucune augmentation des malformations cardiaques.
• Complications de la grossesse :
  • Aucun risque accru de prééclampsie ou de troubles hypertensifs ^[46]
• L’utilisation d’antidépresseurs durant la grossesse a été associée à une augmentation de 32 % du risque d’hémorragie du post-partum (RR = 1,32, IC 95 % : 1,17–1,48) ^[47].
  • Les IRSN présentent un risque plus élevé que les ISRS (RR 1,62, IC 95 % 1,41-1,85).
  • Le risque associé à la duloxétine est similaire à celui de la classe des IRSN (RR 1,53, IC 95 % 1,08-2,18) ^[46].

Allaitement

• Généralement considéré comme acceptable durant l’allaitement en raison d’une exposition infantile minimale ^[48].
  • Taux sériques chez le nourrisson <1 % des taux maternels.
• Lors de l’initiation d’un traitement antidépresseur chez des patients naïfs de tout traitement :
  • Options de première intention : ISRS ^[49].
  • Les IRSN, dont la duloxétine, peuvent être envisagés en alternative ^[50].
• Peuvent réduire les taux d’initiation de l’allaitement ^[51].
• Rares cas d’hyperprolactinémie/galactorrhée rapportés ^[52].
• Les nourrissons allaités doivent être surveillés pour :
  • Sédation.
  • Difficultés d’alimentation.
  • Adéquation de la prise de poids.
• Développement normal dans les cas suivis, sans effets indésirables rapportés chez les nourrissons allaités. ^[53].
• L’allaitement peut généralement être poursuivi chez les patientes traitées par un IRSN durant la grossesse ^[54].

Insuffisance hépatique

• La duloxétine doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou des facteurs de risque d’atteinte hépatique (par exemple, alcoolisme) ^[34].
• Lorsque l’utilisation est jugée nécessaire chez un patient Child-Pugh classe A :
  • Débuter à ≤30 mg une fois par jour.
  • Augmenter la dose au maximum toutes les 2-4 semaines.
  • Dose maximale : 30 mg/jour.
  • Surveiller étroitement les effets indésirables.
• Contre-indiqué en cas de :
  • Child-Pugh classe B et C.
  • Toute dysfonction hépatique significative.

Insuffisance rénale

• CrCl ≥30 mL/minute :
  • Aucun ajustement posologique nécessaire.
  • Une insuffisance légère à modérée n’affecte pas significativement la clairance.
• CrCl <30 mL/minute ou insuffisance rénale terminale :
  • Éviter l’utilisation en général.
  • Si nécessaire :
    • Débuter à 30 mg par jour.
    • Dose maximale : 60 mg une fois par jour.
    • Surveiller étroitement les effets indésirables.

Personnes âgées

• Aucun ajustement posologique n’est nécessaire ^[8].
• Envisager des doses initiales plus faibles (20 mg/jour).
  • Des doses d’entretien plus faibles (30-60 mg/jour) sont recommandées.

Noms commerciaux

• États-Unis : Cymbalta
• Canada : Cymbalta, ACCEL-Duloxetine ; AG-Duloxetine ; APO-Duloxetine ;
  Auro-Duloxetine ; BIO-Duloxetine ; JAMP-Duloxetine ; M-Duloxetine ;
  Mar-Duloxetine ; MINT-Duloxetine ; NRA-Duloxetine ; PMS-Duloxetine ;
  RAN-Duloxetine ; RIVA-Duloxetine ; SANDOZ Duloxetine ;
  TEVA-DuloxetineRIVA-Duloxetine, SANDOZ Duloxetine, TEVA-Duloxetine
• Autres pays/régions : Andepra, Ariclaim, C yalta, Cendu, Cimal,
  Dell, Deloxi, Depreta, Devixdol, Dobalta, Drugtech cimal, Du two, Duax
  r, Duceten, Dulatine, Dumore, Durotine, Duxetin, Duxiauro, Duxvitae,
  Dytrex, Hilux, Ilario, Joytor, Julotin, Lenno vaxyn, Lervitan, Limbaxia,
  Lodux, Macxetine, Magax, Medlux, Nexetin, Nitexol, Nitidex, Nudep,
  Qalih, Realta, Rimalix, Splypax, Sympta, Tixol, Tobalta, Velija,
  Xeristar, Yentreve, Zedulox, Zenbar

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