Guide de la mirtazapine : pharmacologie, indications, recommandations posologiques et effets indésirables

En bref

La mirtazapine potentialise la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique
par antagonisme des récepteurs alpha-2 et blocage des récepteurs 5-HT2/5-HT3.
Elle est particulièrement indiquée chez les patients déprimés présentant une insomnie,
une anxiété ou une diminution de l’appétit. Contrairement aux ISRS/IRSN, la mirtazapine
entraîne une dysfonction sexuelle et des effets indésirables gastro-intestinaux minimes.
Les doses faibles (≤ 15 mg) sont plus sédatives que les doses élevées.

• Choisir la mirtazapine plutôt que d’autres antidépresseurs :
  • Dépression avec insomnie marquée ou appétit diminué, compte tenu de son blocage des récepteurs H1 et 5-HT2/3
  • Lorsque la dysfonction sexuelle est une préoccupation (lors d’un relais depuis les ISRS/IRSN)
  • Chez les patients présentant une anorexie ou une perte de poids
  • Lorsque les effets indésirables gastro-intestinaux limitent l’utilisation des ISRS/IRSN
• Préférer une alternative si :
  • Patients atteints d’obésité ou de syndrome métabolique
  • Risque que la sédation affecte le fonctionnement diurne
  • Patients présentant une insuffisance hépatique
  • Antécédents d’hypotension orthostatique

Pharmacodynamie et mécanisme d’action

• La mirtazapine est un antidépresseur tétracyclique qui agit comme antagoniste au niveau des autorécepteurs et hétérorécepteurs présynaptiques centraux α2-adrénergiques ^[1]
  • Ce mécanisme potentialise à la fois la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique
  • Elle a également été caractérisée comme un antidépresseur noradrénergique et sérotoninergique spécifique (NaSSA) ^[2]
  • Aucune inhibition directe de la recapture de la sérotonine ou de la noradrénaline
• Effets sérotoninergiques :
  • Antagoniste puissant des récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 ^[1,3]
  • La mirtazapine augmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique médiée par les récepteurs 5-HT1A, bien qu’elle ne présente pas d’affinité intrinsèque significative pour les récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B ^[1,4]
  • Ce profil pharmacologique particulier pourrait expliquer son faible taux de dysfonction sexuelle et d’effets indésirables gastro-intestinaux comparativement aux ISRS ^[5]
• Effets antihistaminergiques :
  • Antagonisme puissant des récepteurs H1 ^[1,3,6]
  • Présente une relation dose-réponse inverse avec la sédation — les doses faibles (≤ 15 mg) sont plus sédatives que les doses élevées, en raison des effets noradrénergiques qui contrebalancent le blocage histaminergique aux doses plus élevées ^[7–9]
• Liaison à d’autres récepteurs :
  • Antagonisme modéré des récepteurs α1-adrénergiques périphériques ^[3]
  • Antagonisme faible des récepteurs muscariniques ^[6]
  • Ces propriétés peuvent contribuer à des effets indésirables tels que l’hypotension orthostatique et de légers effets anticholinergiques.

Pharmacocinétique

Métabolisme

• Métabolisée principalement par le CYP1A2, le CYP2D6 et le CYP3A4 ^[1,10]
• Les taux de mirtazapine peuvent être augmentés par :
  • Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., kétoconazole) : augmentent les concentrations plasmatiques maximales d’environ 40 % et l’ASC d’environ 50 % ^[1]
  • La cimétidine (inhibiteur du CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) : augmente l’ASC de > 50 %
    ^[10]
  • Envisager de réduire la dose de mirtazapine lors de l’utilisation de ces inhibiteurs
• Les taux de mirtazapine peuvent être diminués par :
  • Les inducteurs puissants du CYP3A4 :
    • Carbamazépine : diminue les concentrations plasmatiques d’environ 60 % ^[1]
    • Phénytoïne : diminue les concentrations plasmatiques d’environ 45 % ^[1]
  • Le tabagisme : réduit les concentrations par induction du CYP1A2 ^[1]
  • Envisager d’augmenter la dose de mirtazapine lors de l’utilisation d’inducteurs et surveiller le traitement chez les patients fumeurs
• La mirtazapine doit être utilisée avec prudence en association avec d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT, tels que l’halopéridol, car l’utilisation concomitante peut accroître le risque de prolongation de l’intervalle QT.
• L’utilisation concomitante de warfarine et de mirtazapine peut entraîner une augmentation de l’INR ^[1]
  • Surveiller l’INR lors de l’utilisation concomitante de warfarine
• Agents sérotoninergiques :
  • L’utilisation concomitante nécessite une attention particulière.
  • Surveiller l’apparition d’un syndrome sérotoninergique en cas d’association avec d’autres médicaments sérotoninergiques (ISRS, IRSN, triptans, antidépresseurs tricycliques)
  • S’applique également au tramadol, au tryptophane et au millepertuis
• Contre-indiqué avec les IMAO ^[11]
  • Une période de sevrage de 14 jours est requise après l’arrêt de la mirtazapine avant d’initier un IMAO
  • Une période de sevrage de 14 jours est requise après l’arrêt d’un IMAO avant d’initier la mirtazapine

Demi-vie

• La demi-vie de la mirtazapine est d’environ 20-40 heures ; les femmes présentent une demi-vie d’élimination significativement plus longue que les hommes ^[10]
• L’énantiomère (–) présente une demi-vie d’élimination environ deux fois plus longue que l’énantiomère (+) ^[1]

Formes pharmaceutiques

Formes pharmaceutiques

• Libération immédiate :
  • Comprimés
    • 7,5 mg, 15 mg (sécable), 30 mg (sécable), 45 mg
    • Générique, Remeron
  • Comprimés à dissolution orale
    • 15 mg, 30 mg, 45 mg
    • Générique, Remeron SolTab
    • Considérations galéniques
      • Doit rester dans le blister jusqu’au moment de l’utilisation
      • Ne peut pas être coupé ni écrasé
      • Contient de la phénylalanine (composant de l’aspartame)

Indications

Indications approuvées par la FDA

Trouble dépressif majeur (TDM)

• Option thérapeutique antidépressive de première intention dans le TDM ^[12,13]
• Particulièrement efficace dans la dépression accompagnée de troubles du sommeil et de symptômes anxieux, en raison de son profil réceptoriel unique ^[6]
• Peut constituer une bonne option pour les patients présentant une anorexie ou une perte de poids liée à la dépression ^[6]
• Posologie :
  • Dose initiale : 15 mg une fois par jour au coucher (en raison des propriétés sédatives) ^[1]
    • Patients sensibles : 7,5 mg par jour chez les patients à tendance anxieuse ^[14]
  • Augmenter la dose par paliers de 15 mg à des intervalles de 1-2 semaines
  • Dose cible : 15-45 mg/jour
  • Dose maximale : 45 mg/jour (bien que des doses allant jusqu’à 60 mg aient été étudiées)
    ^[15]

Utilisations hors AMM

Trouble panique

• Agent alternatif pour les patients ne répondant pas aux ISRS ^[16]
• Deux études en ouvert ont démontré une efficacité dans le trouble panique ^[17,18]
• Posologie :
  • Dose initiale : 15 mg une fois par jour au coucher
  • Augmentation par paliers de 15 mg à des intervalles ≥ 1 semaine
  • Dose cible : 30 mg/jour (moyenne observée dans les essais cliniques)
  • Dose maximale : 45 mg une fois par jour ^[19]

Dysfonction sexuelle associée aux ISRS

• Une méta-analyse a montré des taux significativement plus faibles comparativement aux ISRS
  ^[20]
  et aux autres antidépresseurs ^[21]
• Deux stratégies potentielles de prise en charge :
  • Stratégie 1 : substitution par la mirtazapine
    • Avant de procéder à la substitution, envisager une période de surveillance attentive de 2-8 semaines, les effets indésirables sexuels pouvant se résoudre spontanément ^[21]
    • Lors de la substitution, utiliser un schéma approprié (chevauchement progressif sur 1-2 semaines ou substitution immédiate) ^[22]
    • Initier et titrer la mirtazapine jusqu’à la dose thérapeutique en fonction de l’indication principale
  • Stratégie 2 : thérapie d’appoint
    • La mirtazapine à faible dose (15-30 mg/jour) en association au traitement ISRS en cours a démontré son efficacité dans la réduction de la dysfonction sexuelle ^[23,24]

Effets indésirables

Effets indésirables fréquents

• Somnolence (incidence : 54 %)
  • Effet indésirable le plus fréquent et principale cause d’arrêt du traitement, particulièrement aux doses faibles ^[1]
  • Relation dose-effet inverse : les doses faibles (≤15 mg) provoquent une sédation plus marquée que les doses élevées (>15 mg) ^[7,8]
    • Mécanisme : principalement attribuable aux effets antihistaminiques H1 aux doses faibles ; les doses plus élevées activent la transmission noradrénergique, ce qui compense partiellement la sédation ^[7–9]
  • Une tolérance se développe généralement en quelques jours ^[25,26]
• Prise de poids (incidence : 12 %)
  • Parmi les antidépresseurs ayant le plus fort impact sur le poids ^[27]
    • À court terme (4-12 semaines) : gain moyen de 1,74 kg
    • À long terme (≥4 mois) : gain moyen de 2,59 kg
  • Impact substantiel à long terme :
    • 22 % des patients présentent une prise de poids >7 % à 9 mois ^[28]
    • Risque le plus élevé parmi les antidépresseurs sur un suivi de 10 ans (ratio de taux : 1,50 ; IC 95 % : 1,45-1,56) ^[29]
  • Mécanisme : lié au blocage des récepteurs H1 antihistaminiques et aux effets sur les récepteurs 5-HT2C ^[30]
  • Surveiller le poids régulièrement, en particulier durant les premiers mois de traitement
  • Envisager un antidépresseur alternatif chez :
    • Les patients souffrant d’obésité ou de syndrome métabolique
    • Les cas où la prise de poids pourrait aggraver des comorbidités
• Augmentation de l’appétit (incidence : 17 %) ^[1,31]
  • Peut être utilisée à des fins thérapeutiques chez les patients âgés ou atteints de cancer nécessitant une stimulation de l’appétit ^[32,33]
  • Survient précocement au cours du traitement ^[34]
• Sécheresse buccale (incidence : 25 %) ^[1]
• Constipation (incidence : 13 %) ^[1]
• Vertiges (incidence : 7 %) ^[1]
• Dyslipidémie
  • Hypercholestérolémie (incidence : 15 %) ^[1]
  • Hypertriglycéridémie (incidence : 6 %)
  • Des études étayent l’hypothèse selon laquelle la mirtazapine exerce des effets pharmacologiques directs sur le métabolisme lipidique, indépendamment de la prise de poids ^[35]
  • Envisager un bilan lipidique de référence et une surveillance périodique
• Hyponatrémie (incidence : 3-4 %) ^[36]
  • Classement selon le risque ^[37] :
    • IMAO > IRSN > ISRS > ATC >
      Mirtazapine
    • Considérée souvent comme l’antidépresseur de choix chez les patients à risque d’hyponatrémie ^[36]

Effets indésirables graves

• Anomalies hématologiques
  • Agranulocytose et neutropénie sévère
    • Effet indésirable rare mais grave
    • Le délai d’apparition variait d’un jour à 8 mois après l’initiation du traitement, la majorité des cas survenant dans le mois suivant le début de la mirtazapine ^[38]
    • Mécanisme mal élucidé ; les voies proposées impliquent une destruction des neutrophiles à médiation immune et des effets toxiques directs sur les cellules précurseurs de la moelle osseuse ^[38,39]
    • Surveiller les signes d’infection (fièvre, mal de gorge, symptômes pseudo-grippaux) ^[1]
    • Arrêter le traitement en cas de chute significative du nombre de globules blancs ^[1]
  • Thrombocytopénie immune médicamenteuse ^[40,41]
    • Indépendante de la dose
    • Le mécanisme immunologique implique des anticorps médicament-dépendants qui se fixent aux complexes glycoprotéiques IIb/IIIa plaquettaires ^[42]
• Syndrome sérotoninergique
  • Le risque augmente en cas d’association avec d’autres médicaments sérotoninergiques
  • Des cas ont également été rapportés rarement en monothérapie à des doses thérapeutiques ^[43]
    • Certains cliniciens avancent que le profil de liaison aux récepteurs de la mirtazapine, qui n’augmente pas significativement les taux synaptiques de sérotonine, rend mécanistiquement improbable que ce médicament provoque une véritable toxicité sérotoninergique, suggérant que les cas rapportés pourraient correspondre à une classification erronée d’autres effets indésirables ^[44,45]
  • Faire preuve de prudence lors de l’association de la mirtazapine à des médicaments sérotoninergiques, en particulier lors de l’initiation du traitement ou d’ajustements posologiques ^[1]
• Activation d’un épisode maniaque/hypomaniaque
  • Bien que rare, des cas sous mirtazapine ont été rapportés ^[46,47]
  • Peut se présenter de façon atypique avec dysphorie et agitation ^[48]
• Allongement de l’intervalle QT
  • Le risque augmente avec les doses plus élevées
  • Les doses jusqu’à 45 mg sont généralement considérées comme ayant un impact clinique minimal sur l’intervalle QT ^[1,49]
  • Faire preuve de prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire ^[1]
• Syndrome de sevrage
  • Les IRSN, la paroxétine et la mirtazapine présentent le risque le plus élevé parmi les antidépresseurs ^[50]
  • Les symptômes peuvent inclure des vertiges, des nausées, de l’anxiété et des troubles du sommeil ^[1,51]
  • Des manifestations rares comprennent un épisode maniaque/hypomaniaque et un prurit induits par le sevrage ^[52,53]
  • Mécanisme attribué à la levée brutale du blocage des récepteurs 5-HT2/5-HT3 ; le rebond des récepteurs H1 peut provoquer des vertiges ^[54]
  • Une diminution progressive des doses est recommandée pour minimiser le risque ^[1]

Autres effets indésirables

• Hypotension orthostatique
  • Effet indésirable peu fréquemment rapporté ^[1,55]
  • Mécanisme : antagonisme des récepteurs α1-adrénergiques et H1 ^[6]
  • Envisager une surveillance de la pression artérielle chez les patients à risque élevé
• Troubles du mouvement d’origine médicamenteuse
  • Akathisie
    • Plus fréquente aux doses élevées (30 mg/jour) [ ^[56] ; ^[57,58]
    • Des doses plus faibles ont été utilisées pour traiter l’akathisie induite par les antipsychotiques, potentiellement en raison du blocage des récepteurs 5-HT2A ^[59]
    • Mécanisme probablement lié au blocage des récepteurs α2-adrénergiques ^[57]
    • Le délai d’apparition varie de façon immédiate (dose unique) à tardive (jusqu’à 20 ans de traitement) ^[56]
  • Dystonie et dyskinésie
    • Plus fréquentes aux doses faibles (15 mg/jour) ^[58]
    • Liées à l’inhibition des récepteurs 5-HT2 et à un déséquilibre noradrénergique-dopaminergique ^[60,61]
  • Syndrome des jambes sans repos (SJSR)
    • Associé à la modulation sérotoninergique ^[62]

Utilisation dans des populations particulières

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Grossesse

• Innocuité au premier trimestre
  • Risque de malformations congénitales
    • Aucune augmentation du risque de malformations congénitales selon plusieurs études, dont un registre national des naissances ^[63,64]
• Complications obstétricales
  • Risque possiblement accru d’accouchement prématuré (13 % contre 2 % dans les groupes témoins) ^[65]
  • Aucune augmentation du risque de :
    • Mortinatalité ou décès néonatal ^[64]
    • Faible poids de naissance ^[65]
    • Prééclampsie ^[66]
  • Adaptation néonatale
    • Mauvaise adaptation néonatale chez environ un tiers des nourrissons exposés ^[67]
    • Effets généralement bénins et résolutifs ^[68,69]

Allaitement

• La mirtazapine est présente dans le lait maternel ^[1,70]
• Généralement considérée comme acceptable pendant l’allaitement en raison d’une exposition minimale du nourrisson ^[71]
  • Les concentrations du médicament dans le lait maternel sont faibles ^[1]
  • Les taux sériques chez le nourrisson sont typiquement <1 % des taux maternels ^[70]
  • Aucun effet indésirable grave rapporté chez les nourrissons allaités ^[69]
• Les nourrissons allaités doivent être surveillés quant aux signes suivants ^[71]
  • Sédation
  • Difficultés d’alimentation.
  • Adéquation de la prise de poids.
  • Développement
• Lors de l’instauration d’un traitement antidépresseur chez des patientes naïves de tout traitement :
  • Les ISRS constituent généralement les options de première intention ^[72]
  • La mirtazapine peut être envisagée si les antécédents maternels suggèrent une meilleure tolérance ^[69]

Insuffisance hépatique

• La mirtazapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ^[1]
• Cirrhose légère à modérée (Child-Pugh classe A/B)
  • Dose initiale : administrer 50 % de la dose initiale habituelle propre à l’indication ^[73,74]
  • Dose maximale : 30 mg/jour
  • Surveiller étroitement les effets indésirables
• Child-Pugh classe C ^[75]
  • Envisager un traitement alternatif
  • Si l’utilisation est nécessaire :
    • Débuter à 50 % de la dose habituelle
    • Maximum : 30 mg/jour
    • Une surveillance étroite est indispensable

Insuffisance rénale

• ClCr ≥30 mL/minute ^[1]
  • Aucun ajustement posologique nécessaire
• ClCr <30 mL/minute et hémodialyse/dialyse péritonéale ^[1,76]
  • Dose initiale : 7,5 à 15 mg une fois par jour
  • Titration progressive avec surveillance étroite
  • Clairance réduite d’environ 50 % en cas d’insuffisance sévère

Personnes âgées

• Envisager des doses initiales plus faibles (7,5 mg une fois par jour) ^[1]
  • Clairance réduite (40 % plus faible chez les hommes âgés et 10 % plus faible chez les femmes âgées) ^[1]
• Les patients âgés peuvent présenter un risque accru d’hyponatrémie sous mirtazapine, bien que l’incidence soit plus faible comparativement aux autres antidépresseurs ^[1,37]

Patients atteints de
phénylcétonurie

• Les comprimés orodispersibles de mirtazapine (Remeron SolTab) contiennent de la phénylalanine (provenant de l’aspartame) ^[1]

Noms commerciaux

• États-Unis : Remeron, Remeron SolTab
• Canada : APO‐Mirtazapine, Auro‐Mirtazapine, Auro‐Mirtazapine OD,
  MYLAN‐Mirtazapine, NRA‐Mirtazapine, PMS‐Mirtazapine, PRO‐Mirtazapine,
  Remeron, Remeron RD, SANDOZ Mirtazapine, TEVA‐Mirtazapine
• Autres pays/régions : Actizipine, ADCO Mirteron, Alpreak, Amirel,
  Amiron, Aprimertaz, Arintapin, Auromirta oro, Aurozapine, Avanza,
  Bilanz, Calixta, Ciblex, Combar, Comenter, Contrelmin, Conalpin,
  Depreram, Dinertone, Deprezapina, Divaril, Elaxine, Esprital, Exania,
  Epilfarmo, Farmapina, Itazpam, Jeta, Jewell, Kang duo ning, M zap,
  Matiz, Maz, Mazipine, Melinton, Mira, Miramind, Mirap, Miradep, Miraz,
  Mirazagen, Mirazep, Mirdep, Mirfast, Miro, Miron, Mirnite, Mirpine,
  Mirsol, Milta, Milta od, Mipine, Mirt, Mirtabene, Mirtachem, Mirtalab,
  Mirtalich, Mirtagen, Mirtagamma, Mirtamerck, Mirtamylan, Mirtamor,
  Mirtan, Mirtapax, Mirtaril, Mirtatsapiini ennapharma, Mirtatsapiini
  Teva, Mirtastad, Mirtastadin, Mirtawin, Mirtax, Mirtel, Mitaprex,
  Mitapin, Mitocent, Mitpin, Mitraford, Mitrazac, Mzapine, Mirzaten,
  Mirzaten Q Tab, Mirzagen, Mirastad, Multapine, Mirzentac, Mirzentac
  od, Nasdep, Noxibel, Ociples, Ociplos, Odonazin, Orzap, Pai di sheng,
  Psidep, Rapine, Ramizipine, Rapizapine, Rejoy, Reflex, Remedrint,
  Remeron, Remergil, Remirta, Remirta oro, Remeron soltab, Rezam, Redepra,
  Remixil, Ramure, Saxib, Segmir, Shakes, Sypine, Sinmaron, Smilon,
  Tazepin, Tazamel, Tasomin, Terladep, Tazip, Tizapine, Trimazimyl, U
  Mirtaron, U-Zepine, Valdren, Velorin OD, Vastat, Vastat flas, Zapsy,
  Zania, Zatimar, Zemer, Zapimert, Zapex, Zestat, Zimvaken, Zispin,
  Zismirt, Zispin soltab, Zulin, Zuleptan, Zamir 15, Zamir 30, Zymron,
  Zipdep, Zapmir

Références

1. Food, U. S., & Administration, D. (2021). RemeronFDA.pdf.

2. Al-Majed, A., Bakheit, A. H., Alharbi, R. M., & Abdel Aziz, H. A. (2018). Chapter Two – Mirtazapine. In H. G. Brittain (Ed.). Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology (Vol. 43, pp. 209–254). Academic Press.

3. Schwasinger-Schmidt, T. E., & Macaluso, M. (2019). Other Antidepressants. Handbook of Experimental Pharmacology, 250, 325–355.

4. de Boer, T. (1996). The pharmacologic profile of mirtazapine. The Journal of Clinical Psychiatry, 57 Suppl 4, 19–25.

5. Hassanein, E. H. M., Althagafy, H. S., Baraka, M. A., Abd-alhameed, E. K., & Ibrahim, I. M. (2024). Pharmacological update of mirtazapine: A narrative literature review. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 397(5), 2603–2619.

6. Anttila, S. A. K., & Leinonen, E. V. J. (2006). A Review of the Pharmacological and Clinical Profile of Mirtazapine. CNS Drug Reviews, 7(3), 249.

7. Iwamoto, K., Kawano, N., Sasada, K., Kohmura, K., Yamamoto, M., Ebe, K., Noda, Y., & Ozaki, N. (2013). Effects of low-dose mirtazapine on driving performance in healthy volunteers. Human Psychopharmacology, 28(5), 523–528.

8. Karsten, J., Hagenauw, L. A., Kamphuis, J., & Lancel, M. (2017). Low doses of mirtazapine or quetiapine for transient insomnia: A randomised, double-blind, cross-over, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 31(3), 327–337.

9. Radhakishun, F. S., van den Bos, J., van der Heijden, B. C., Roes, K. C., & O’Hanlon, J. F. (2000). Mirtazapine effects on alertness and sleep in patients as recorded by interactive telecommunication during treatment with different dosing regimens. Journal of Clinical Psychopharmacology, 20(5), 531–537.

10. Timmer, C. J., Sitsen, J. M., & Delbressine, L. P. (2000). Clinical pharmacokinetics of mirtazapine. Clinical Pharmacokinetics, 38(6), 461–474.

11. Trintellix FDA.pdf. (n.d.).

12. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can. J. Psychiatry, 69(9), 641–687.

13. Bauer, M., Pfennig, A., Severus, E., Whybrow, P. C., Angst, J., Möller, H.-J., & Šon behalf of the Task Force on Unipolar Depressive Disorders. (2013). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders, Part 1: Update 2013 on the acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. The World Journal of Biological Psychiatry, 14(5), 334–385.

14. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Hollander, E., Kaiya, H., Karavaeva, T., Kasper, S., Katzman, M., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., Masdrakis, V., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part I: Anxiety disorders. World J. Biol. Psychiatry, 24(2), 79–117.

15. The Management of Major Depressive Disorder Work Group. (2022). Management of Major Depressive Disorder (MDD) (2022). Department of Veterans Affairs; Department of Defense.

16. Ribeiro, L., Busnello, J. V., Kauer-Sant’Anna, M., Madruga, M., Quevedo, J., Busnello, E. A., & Kapczinski, F. (2001). Mirtazapine versus fluoxetine in the treatment of panic disorder. Brazilian Journal of Medical and Biological Research = Revista Brasileira De Pesquisas Medicas E Biologicas, 34(10), 1303–1307.

17. Sarchiapone, M., Amore, M., De Risio, S., Carli, V., Faia, V., Poterzio, F., Balista, C., Camardese, G., & Ferrari, G. (2003). Mirtazapine in the treatment of panic disorder: An open-label trial. International Clinical Psychopharmacology, 18(1), 35–38.

18. Montañés-Rada, F., De Lucas-Taracena, M. T., & Sánchez-Romero, S. (2005). Mirtazapine versus paroxetine in panic disorder: An open study. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 9(2), 87–93.

19. Boshuisen, M. L., Slaap, B. R., Vester-Blokland, E. D., & den Boer, J. A. (2001). The effect of mirtazapine in panic disorder: An open label pilot study with a single-blind placebo run-in period. International Clinical Psychopharmacology, 16(6), 363–368.

20. Serretti, A., & Chiesa, A. (2009). Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: A meta-analysis. Journal of Clinical Psychopharmacology, 29(3), 259–266.

21. Montejo, A. L., Prieto, N., de Alarcón, R., Casado-Espada, N., de la Iglesia, J., & Montejo, L. (2019). Management Strategies for Antidepressant-Related Sexual Dysfunction: A Clinical Approach. Journal of Clinical Medicine, 8(10), 1640.

22. Gelenberg, A. J., McGahuey, C., Laukes, C., Okayli, G., Moreno, F., Zentner, L., & Delgado, P. (2000). Mirtazapine substitution in SSRI-induced sexual dysfunction. The Journal of Clinical Psychiatry, 61(5), 356–360.

23. Ozmenler, N. K., Karlidere, T., Bozkurt, A., Yetkin, S., Doruk, A., Sutcigil, L., Cansever, A., Uzun, O., Ozgen, F., & Ozsahin, A. (2008). Mirtazapine augmentation in depressed patients with sexual dysfunction due to selective serotonin reuptake inhibitors. Human Psychopharmacology, 23(4), 321–326.

24. Atmaca, M., Korkmaz, S., Topuz, M., & Mermi, O. (2011). Mirtazapine augmentation for selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: A retropective investigation. Psychiatry Investigation, 8(1), 55–57.

25. Nutt, D. (1997). Mirtazapine: Pharmacology in relation to adverse effects. Acta Psychiatrica Scandinavica. Supplementum, 391, 31–37.

26. Papazisis, G., Siafis, S., & Tzachanis, D. (2018). Tachyphylaxis to the Sedative Action of Mirtazapine. The American Journal of Case Reports, 19, 410–412.

27. Serretti, A., & Mandelli, L. (2010). Antidepressants and body weight: A comprehensive review and meta-analysis. The Journal of Clinical Psychiatry, 71(10), 1259–1272.

28. Blumenthal, S. R., Castro, V. M., Clements, C. C., Rosenfield, H. R., Murphy, S. N., Fava, M., Weilburg, J. B., Erb, J. L., Churchill, S. E., Kohane, I. S., Smoller, J. W., & Perlis, R. H. (2014). An Electronic Health Records Study of Long-term Weight Gain Following Antidepressant Use. JAMA Psychiatry, 71(8), 889–896.

29. Gafoor, R., Booth, H. P., & Gulliford, M. C. (2018). Antidepressant utilisation and incidence of weight gain during 10 years’ follow-up: Population based cohort study. BMJ (Clinical Research Ed.), 361, k1951.

30. Salvi, V., Mencacci, C., & Barone-Adesi, F. (2016). H1-histamine receptor affinity predicts weight gain with antidepressants. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 26(10), 1673–1677.

31. Hennings, J. M., Heel, S., Lechner, K., Uhr, M., Dose, T., Schaaf, L., Holsboer, F., Lucae, S., Fulda, S., & Kloiber, S. (2019). Effect of mirtazapine on metabolism and energy substrate partitioning in healthy men. JCI Insight, 4(1), e123786.

32. Arrieta, O., Cárdenas-Fernández, D., Rodriguez-Mayoral, O., Gutierrez-Torres, S., Castañares, D., Flores-Estrada, D., Reyes, E., López, D., Barragán, P., Soberanis Pina, P., Cardona, A. F., & Turcott, J. G. (2024). Mirtazapine as Appetite Stimulant in Patients With Non–Small Cell Lung Cancer and Anorexia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology, 10(3), 305–314.

33. Avena-Woods, C., & Hilas, O. (2012). Antidepressant use in underweight older adults. The Consultant Pharmacist: The Journal of the American Society of Consultant Pharmacists, 27(12), 868–870.

34. Nutt, D. J. (2002). Tolerability and safety aspects of mirtazapine. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 17(S1), S37–S41.

35. Lechner, K., Heel, S., Uhr, M., Dose, T., Holsboer, F., Lucae, S., Schaaf, L., Fulda, S., Kloiber, S., & Hennings, J. M. (2023). Weight-gain independent effect of mirtazapine on fasting plasma lipids in healthy men. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 396(9), 1999–2008.

36. Moscona-Nissan, A., López-Hernández, J. C., & González-Morales, A. P. (n.d.). Mirtazapine Risk of Hyponatremia and Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion in Adult and Elderly Patients: A Systematic Review. Cureus, 13(12), e20823.

37. Gheysens, T., Van Den Eede, F., & De Picker, L. (2024). The risk of antidepressant-induced hyponatremia: A meta-analysis of antidepressant classes and compounds. European Psychiatry, 67(1), e20.

38. Kharel, H., Anjum, Z., Kharel, Z., Sugastti, E. F. A., Verghese, B. G., & Kouides, P. A. (2023). Mirtazapine induced neutropenia: A case report and systematic review. Revista Hematología, 27(2, 2), 36–43.

39. Johnston, A., & Uetrecht, J. (2015). Current understanding of the mechanisms of idiosyncratic drug-induced agranulocytosis. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 11(2), 243–257.

40. Arnold, D. M., Kukaswadia, S., Nazi, I., Esmail, A., Dewar, L., Smith, J. W., Warkentin, T. E., & Kelton, J. G. (2013). A systematic evaluation of laboratory testing for drug-induced immune thrombocytopenia. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH, 11(1), 169–176.

41. Stuhec, M., Alisky, J., & Malesic, I. (2014). Mirtazapine associated with drug-related thrombocytopenia: A case report. Journal of Clinical Psychopharmacology, 34(5), 662–664.

42. Liu, X., & Sahud, M. A. (2003). Glycoprotein IIb/IIIa complex is the target in mirtazapine-induced immune thrombocytopenia. Blood Cells, Molecules & Diseases, 30(3), 241–245.

43. Ubogu, E. E., & Katirji, B. (2003). Mirtazapine-induced serotonin syndrome. Clinical Neuropharmacology, 26(2), 54–57.

44. Berling, I., & Isbister, G. K. (2014). Mirtazapine overdose is unlikely to cause major toxicity. Clinical Toxicology (Philadelphia, Pa.), 52(1), 20–24.

45. Gillman, P. K. (2003). Mirtazapine: Unable to Induce Serotonin Toxicity?. Clinical Neuropharmacology, 26(6), 288.

46. Basavraj, V., Nanjundappa, G. B., & Chandra, P. S. (2011). Mirtazapine induced mania in a woman with major depression in the absence of features of bipolarity. The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 45(10), 901.

47. Soutullo, C. A., McElroy, S. L., & Keck, P. E. (1998). Hypomania associated with mirtazapine augmentation of sertraline. The Journal of Clinical Psychiatry, 59(6), 320.

48. Bhanji, N. H., Margolese, H. C., Saint-Laurent, M., & Chouinard, G. (2002). Dysphoric mania induced by high-dose mirtazapine: A case for ’norepinephrine syndrome’?. International Clinical Psychopharmacology, 17(6), 319–322.

49. Allen, N. D., Leung, J. G., & Palmer, B. A. (2020). Mirtazapine’s effect on the QT interval in medically hospitalized patients. The Mental Health Clinician, 10(1), 30–33.

50. Horowitz, M. A., Framer, A., Hengartner, M. P., Sørensen, A., & Taylor, D. (2023). Estimating Risk of Antidepressant Withdrawal from a Review of Published Data. CNS Drugs, 37(2), 143–157.

51. Berigan, T. R. (2001). Mirtazapine-Associated Withdrawal Symptoms: A Case Report. Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry, 3(3), 143.

52. Pombo, R., Johnson, E., Gamboa, A., & Omalu, B. (2017). Autopsy-proven Mirtazapine Withdrawal-induced Mania/Hypomania Associated with Sudden Death. Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics, 8(4), 185–187.

53. Spitznogle, B., & Gerfin, F. (2019). Pruritus associated with abrupt mirtazapine discontinuation: Single case report. The Mental Health Clinician, 9(6), 401–403.

54. Cosci, F. (2017). Withdrawal symptoms after discontinuation of a noradrenergic and specific serotonergic antidepressant: A case report and review of the literature. Personalized Medicine in Psychiatry, 1–2, 81–84.

55. Khawaja, I. S., & Feinstein, R. E. (2003). Cardiovascular effects of selective serotonin reuptake inhibitors and other novel antidepressants. Heart Disease (Hagerstown, Md.), 5(2), 153–160.

56. Markoula, S., Konitsiotis, S., Chatzistefanidis, D., Lagos, G., & Kyritsis, A. P. (2010). Akathisia induced by mirtazapine after 20 years of continuous treatment. Clinical Neuropharmacology, 33(1), 50–51.

57. Raveendranathan, D., & Swaminath, G. R. (2015). Mirtazapine Induced Akathisia: Understanding a Complex Mechanism. Indian Journal of Psychological Medicine, 37(4), 474–475.

58. Yoon, W. T. (2018). Hyperkinetic Movement Disorders Induced by Mirtazapine: Unusual Case Report and Clinical Analysis of Reported Cases. Journal of Psychiatry, 21(2).

59. Praharaj, S. K., Kongasseri, S., Behere, R. V., & Sharma, P. S. V. N. (2015). Mirtazapine for antipsychotic-induced acute akathisia: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 5(5), 307–313.

60. Konitsiotis, S., Pappa, S., Mantas, C., & Mavreas, V. (2005). Acute reversible dyskinesia induced by mirtazapine. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society, 20(6), 771.

61. Balaz, M., & Rektor, I. (2010). Gradual onset of dyskinesia induced by mirtazapine. Neurology India, 58(4), 672–673.

62. Makiguchi, A., Nishida, M., Shioda, K., Suda, S., Nisijima, K., & Kato, S. (2015). Mirtazapine-induced restless legs syndrome treated with pramipexole. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 27(1), e76.

63. Winterfeld, U., Klinger, G., Panchaud, A., Stephens, S., Arnon, J., Malm, H., te Winkel, B., Clementi, M., Pistelli, A., Manakova, E., Eleftheriou, G., Merlob, P., Kaplan, Y. C., Buclin, T., & Rothuizen, L. E. (2015). Pregnancy Outcome Following Maternal Exposure to Mirtazapine A Multicenter, Prospective Study. Journal of Clinical Psychopharmacology, 35(3), 250–259.

64. Ostenfeld, A., Petersen, T. S., Pedersen, L. H., Westergaard, H. B., Løkkegaard, E. C. L., & Andersen, J. T. (2022). Mirtazapine exposure in pregnancy and fetal safety: A nationwide cohort study. Acta Psychiatrica Scandinavica, 145(6), 557–567.

65. Djulus, J., Koren, G., Einarson, T. R., Wilton, L., Shakir, S., Diav-Citrin, O., Kennedy, D., Voyer Lavigne, S., De Santis, M., & Einarson, A. (2006). Exposure to mirtazapine during pregnancy: A prospective, comparative study of birth outcomes. The Journal of Clinical Psychiatry, 67(8), 1280–1284.

66. Palmsten, K., Huybrechts, K. F., Michels, K. B., Williams, P. L., Mogun, H., Setoguchi, S., & Hernández-Díaz, S. (2013). Antidepressant use and risk for preeclampsia. Epidemiology (Cambridge, Mass.), 24(5), 682–691.

67. Kieviet, N., Hoppenbrouwers, C., Dolman, K. M., Berkhof, J., Wennink, H., & Honig, A. (2015). Risk factors for poor neonatal adaptation after exposure to antidepressants in utero. Acta Paediatrica (Oslo, Norway: 1992), 104(4), 384–391.

68. Grigoriadis, S., VonderPorten, E. H., Mamisashvili, L., Eady, A., Tomlinson, G., Dennis, C.-L., Koren, G., Steiner, M., Mousmanis, P., Cheung, A., & Ross, L. E. (2013). The effect of prenatal antidepressant exposure on neonatal adaptation: A systematic review and meta-analysis. The Journal of Clinical Psychiatry, 74(4), e309–320.

69. Smit, M., Dolman, K. M., & Honig, A. (2016). Mirtazapine in pregnancy and lactation – A systematic review. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 26(1), 126–135.

70. Aichhorn, W., Whitworth, A. B., Weiss, U., & Stuppaeck, C. (2004). Mirtazapine and breast-feeding. The American Journal of Psychiatry, 161(12), 2325.

71. Kristensen, J. H., Ilett, K. F., Rampono, J., Kohan, R., & Hackett, L. P. (2007). Transfer of the antidepressant mirtazapine into breast milk. British Journal of Clinical Pharmacology, 63(3), 322–327.

72. Sriraman, N. K., Melvin, K., Meltzer-Brody, S., & the Academy of Breastfeeding Medicine. (2015). ABM Clinical Protocol #18: Use of Antidepressants in Breastfeeding Mothers. Breastfeeding Medicine, 10(6), 290–299.

73. Mauri, M. C., Fiorentini, A., Paletta, S., & Altamura, A. C. (2014). Pharmacokinetics of antidepressants in patients with hepatic impairment. Clinical Pharmacokinetics, 53(12), 1069–1081.

74. Mullish, B. H., Kabir, M. S., Thursz, M. R., & Dhar, A. (2014). Review article: Depression and the use of antidepressants in patients with chronic liver disease or liver transplantation.

75. Rogal, S. S., Hansen, L., Patel, A., Ufere, N. N., Verma, M., Woodrell, C. D., & Kanwal, F. (2022). AASLD Practice Guidance: Palliative care and symptom-based management in decompensated cirrhosis. Hepatology (Baltimore, Md.), 76(3), 819–853.

76. Nagler, E. V., Webster, A. C., Vanholder, R., & Zoccali, C. (2012). Antidepressants for depression in stage 3-5 chronic kidney disease: A systematic review of pharmacokinetics, efficacy and safety with recommendations by European Renal Best Practice (ERBP). Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association, 27(10), 3736–3745.