Guide pratique de la fluoxétine : pharmacologie, indications, recommandations posologiques et effets indésirables

En bref

• Pharmacodynamie :
  • La fluoxétine inhibe puissamment le transporteur de la sérotonine (SERT).
  • À doses plus élevées, elle agit également comme antagoniste des récepteurs 5HT2C, ce qui pourrait contribuer à ses propriétés activatrices.
• Utilisations cliniques :
  • La fluoxétine est approuvée par la FDA pour le traitement du trouble dépressif majeur, du trouble obsessionnel-compulsif, du trouble panique et de la boulimie.
  • Elle est également utilisée hors AMM pour traiter les comportements répétitifs dans le trouble du spectre autistique.
• Caractéristiques particulières :
  • La fluoxétine présente une longue demi-vie de 2-4 jours (le métabolite norfluoxétine a une demi-vie de 7-14 jours).

Pharmacodynamie et mécanisme d’action

• Les études animales révèlent que :
  • La fluoxétine inhibe la protéine transporteur de la sérotonine (SERT).
    • La fluoxétine est un puissant inhibiteur de la recapture de la sérotonine.
  • À des concentrations plus élevées, la fluoxétine inhibe les récepteurs 5HT2C. ¹
    • Cela pourrait induire une augmentation de la noradrénaline et de la dopamine synaptiques dans le cortex préfrontal. ²
• Implications cliniques potentielles :
  • L’antagonisme des récepteurs 5HT2C est considéré comme contribuant aux propriétés activatrices de la fluoxétine.

Pharmacocinétique

Demi-vie

• Demi-vie de la fluoxétine : 2-4 jours
  • Demi-vie de la norfluoxétine (métabolite actif) : 7-14 jours
• Avantages d’une longue demi-vie :
  • Les patients sont moins susceptibles de présenter un syndrome d’arrêt sérotoninergique après une dose oubliée ou lors de l’arrêt du traitement. ³
• Considérations de prescription liées à la longue demi-vie :
  • Les effets des modifications de dose ne seront pleinement reflétés qu’au bout de plusieurs semaines.
  • Si vous devez faire passer un patient de la fluoxétine à un IMAO, vous devez respecter une période de sevrage plus longue avant d’initier l’IMAO. Il est généralement recommandé d’attendre 5 semaines.⁴
  • La fluoxétine à libération retardée 90 mg en prise hebdomadaire donne des taux plasmatiques similaires à ceux obtenus avec 10-20 mg par jour. ⁵

Effets sur le CYP2D6

• La fluoxétine inhibe l’activité du CYP2D6.
  • Cela peut amener des individus présentant une activité métabolique normale du CYP2D6 à se comporter comme des métaboliseurs lents.
  • La fluoxétine peut augmenter les taux de pimozide et de thioridazine.

Formes pharmaceutiques et dosages disponibles

• Prozac et fluoxétine générique ⁶
  • Pulvules (capsules en gélatine de la marque Lilly) :
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 40 mg
  • Gélules (générique) :
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 40 mg
  • Comprimés (générique) :
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 60 mg.
  • Gélules à libération retardée (générique) :
    • 90 mg
  • Solution buvable (générique) :
    • 20 mg/5 mL
• Symbyax [^Symbyax]
  • Gélules :
    • 25 mg/3 mg (fluoxétine/olanzapine)
    • 25 mg/6 mg (fluoxétine/olanzapine)

Indications

Indications approuvées par la FDA et posologie

Vue d’ensemble

• Troubles de l’humeur :
  • Trouble dépressif majeur
  • Dépression bipolaire (en association olanzapine/fluoxétine, Symbyax)
  • Dépression résistante au traitement (en association olanzapine/fluoxétine, Symbyax)
• Troubles anxieux :
  • Trouble panique
  • TOC
• La fluoxétine est le seul antidépresseur approuvé pour le traitement de la boulimie.

Trouble dépressif majeur

• Adultes
  • Dose initiale :
    • Débuter à 20 mg/jour par voie orale le matin.
  • Augmentations de dose :
    • Envisager une augmentation de dose après plusieurs semaines en l’absence d’amélioration clinique suffisante.
      • Administrer les doses supérieures à 20 mg/jour en une prise le matin ou en deux prises par jour (c’est-à-dire le matin et à midi).
    • Dose maximale : 80 mg/jour.
• Pédiatrie (enfants et adolescents) :
  • La fluoxétine est le médicament de première intention recommandé pour le traitement de la dépression chez l’enfant et l’adolescent. ⁷
  • Débuter à 10 ou 20 mg/jour.
  • Après 1 semaine à 10 mg/jour, augmenter la dose à 20 mg/jour.
    • Toutefois, en raison de taux plasmatiques plus élevés chez les enfants de faible poids, la dose initiale et la dose cible dans ce groupe peuvent être de 10 mg/jour.
    • Envisager une augmentation de dose à 20 mg/jour après plusieurs semaines en l’absence d’amélioration clinique suffisante.

Trouble obsessionnel-compulsif

• Adultes
  • Dose initiale :
    • Débuter à 20 mg/jour par voie orale le matin.
  • Augmentations de dose :
    • L’effet thérapeutique complet peut nécessiter au moins 5 semaines de traitement.
    • En l’absence d’amélioration clinique suffisante après plusieurs semaines, envisager une augmentation de dose.
    • Administrer les doses supérieures à 20 mg/jour en une prise le matin ou en deux prises par jour (c’est-à-dire le matin et à midi).
  • Plage posologique :
    • Une plage posologique de 20 à 60 mg/jour est recommandée.
    • Dose maximale :
      • La dose maximale ne doit pas dépasser 80 mg/jour.
  • Pédiatrie (enfants et adolescents)
    • Chez les adolescents et les enfants de poids élevé :
      • Débuter le traitement à 10 mg/jour.
      • Après 2 semaines, augmenter la dose à 20 mg/jour.
      • Plage posologique : 20 à 60 mg/jour.
    • Chez les enfants de faible poids :
      • Débuter le traitement à 10 mg/jour.
      • Plage posologique : 20 à 30 mg/jour.

Trouble panique

• Dose initiale :
  • Débuter à 10 mg/jour.
• Augmentations de dose :
  • Après une semaine, augmenter la dose à 20 mg/jour.
• Plage posologique : 10 à 60 mg/jour.
• Dose maximale : 60 mg/jour
  • La dose la plus fréquemment administrée dans les 2 essais cliniques à doses flexibles était de 20 mg/jour.

Boulimie nerveuse

• Une réponse précoce (à 3 semaines) est un facteur prédictif solide de la réponse globale.⁸
• Dose initiale :
  • 60 mg/jour le matin.
  • Pour certains patients, il peut être judicieux d’atteindre cette dose cible par paliers sur plusieurs jours.
• Plage posologique :
  • 60 mg/jour
• Dose maximale :
  • Les doses de fluoxétine supérieures à 60 mg/jour n’ont pas fait l’objet d’études systématiques chez les patients atteints de boulimie.

Dépression bipolaire (sous forme de Symbyax)

• La combinaison olanzapine/fluoxétine est recommandée par les directives du NICE, ainsi que la quétiapine, en tant que traitement de première intention de la dépression bipolaire chez les jeunes comme chez les adultes. ⁹
  • Le profil d’effets indésirables bien connu de l’olanzapine limite son utilisation.
• Sur les marchés où Symbyax n’est pas disponible, la combinaison d’olanzapine et de fluoxétine (par exemple 5/20 mg ou 10/40 mg) peut produire les mêmes effets. ¹⁰
• Adultes
  • Moment de prise : une fois par jour le soir.
  • Dose initiale :
    • Commencer par la gélule olanzapine 6 mg/fluoxétine 25 mg.
  • Dose maximale : olanzapine 12 mg/fluoxétine 50 mg une fois par jour.
• Enfants et adolescents (10-17 ans)
  • Moment de prise : une fois par jour le soir.
  • Dose initiale :
    • Olanzapine 3 mg/fluoxétine 25 mg
  • Dose maximale :
    • Olanzapine 12 mg/fluoxétine 50 mg

Dépression résistante au traitement (sous forme de Symbyax)

• Adultes
  • Moment de prise : une fois par jour le soir.
  • Dose initiale :
    • Commencer par la gélule olanzapine 6 mg/fluoxétine 25 mg.
  • Dose maximale : olanzapine 12 mg/fluoxétine 50 mg une fois par jour.

Utilisations hors indication

Comportements répétitifs dans les TSA

• En général, des doses beaucoup plus faibles de fluoxétine sont nécessaires pour traiter les comportements répétitifs chez les patients atteints de TSA que celles utilisées dans le traitement de la dépression. ¹¹
• Utiliser une préparation liquide et commencer à la dose la plus faible possible, en surveillant l’apparition d’effets indésirables.
• Posologie :
  • 2,5 mg/jour pendant 1 semaine
    • 2,5 mg = 0,625 mL, ce qui est difficile à mesurer avec précision.
  • Poursuivre avec un schéma de titration flexible à 0,8 mg/kg/jour.
    • Semaine 2 : 0,3 mg/kg
    • Semaine 3 : 0,5 mg/kg/jour
    • 0,8 mg/kg/jour par la suite

TSPT

• Les données disponibles restent peu concluantes quant à l’efficacité de la fluoxétine dans le TSPT, en particulier chez les vétérans. Les résultats des essais contrôlés contre placebo sont discordants. ¹²

Trouble d’anxiété sociale

• Tous les ISRS sont probablement efficaces dans le trouble d’anxiété sociale, mais certains bénéficient d’un niveau de preuve plus solide. ¹³
• La fluoxétine pourrait présenter une certaine efficacité dans le traitement du trouble d’anxiété sociale, mais les résultats semblent moins robustes que ceux observés avec d’autres ISRS. ¹⁴

Effets indésirables

Effets indésirables les plus fréquents

• Nausées, diarrhée
• Symptômes d’activation
  • Nervosité
  • Insomnie
• Troubles du sommeil :
  • Insomnie
  • Rêves anormaux
• Anorexie
  • Surveiller toute perte de poids significative, en particulier chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un diagnostic de boulimie nerveuse.
• Hypersudation induite par les antidépresseurs (ADIES) : ^{15 16}
  • Effet indésirable dose-dépendant
  • Si une réduction de la dose d’antidépresseur est cliniquement envisageable, elle doit être tentée.
  • Un relais vers un autre antidépresseur peut s’avérer efficace.
  • Ajout d’un traitement complémentaire (un « antidote ») :
    • Lorsque la réduction de dose ou le changement d’antidépresseur ne sont pas possibles.
    • Des données de qualité acceptable appuient l’utilisation de la térazosine (un bloqueur alpha-1 adrénergique).
• Tremblement
• Dysfonction sexuelle : ¹⁷
  • Diminution de la libido : incidence allant jusqu’à 4 %
  • Il n’existe pas de données d’incidence spécifiques pour l’impuissance, la dysfonction érectile, l’éjaculation retardée ou l’anorgasmie.
  • Les « congés médicamenteux » ne sont pas efficaces avec la fluoxétine. ¹⁸
• Céphalées
• Éruption cutanée

Effets indésirables graves mais rares

• Hyponatrémie, principalement chez les personnes âgées.
• Saignements gastro-intestinaux, en particulier en association avec des AINS tels que l’ibuprofène.

Utilisation dans des populations particulières

Allaitement

• La quantité moyenne de médicament présente dans le lait maternel est plus élevée avec la fluoxétine qu’avec la plupart des autres ISRS
• Des agents moins excrétés dans le lait maternel peuvent constituer une meilleure option, notamment lors de l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un prématuré. ¹⁹
• L’allaitement doit-il être interrompu ?
  • Si la fluoxétine est nécessaire pour la mère, cela ne constitue pas en soi une raison d’arrêter l’allaitement.
• La fluoxétine doit-elle être remplacée pendant l’allaitement ?
  • Si une mère prenait de la fluoxétine pendant la grossesse ou si d’autres antidépresseurs se sont révélés inefficaces, la majorité des experts déconseillent un changement de traitement durant l’allaitement.

Insuffisance hépatique

• Une atteinte hépatique peut prolonger les demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine. ²⁰
  • L’atteinte de l’état d’équilibre des taux sériques peut nécessiter plusieurs semaines.
  • L’utilisation de la fluoxétine est complexe dans cette population.
• Si la fluoxétine est administrée à des patients atteints d’une maladie hépatique : ²¹
  • envisager une réduction de dose d’au moins 50 %, ou
  • envisager une administration en jours alternés.

Insuffisance rénale

• DFG 20–50 mL/min : posologie identique à celle d’une fonction rénale normale.
• DFG <20 mL/min :
  • utiliser une faible dose, ou
  • administrer en jours alternés, et augmenter selon la réponse clinique

Noms commerciaux

• Autres noms commerciaux (certains peuvent être abandonnés) : Prozac Weekly (abandonné), Sarafem (abandonné), Rapiflux (abandonné), Selfemra (abandonné), Fluctin, Fluctine, Fluoxétine Lilly, Fluoxétine RPG Prozac, Fontex, Ladose.

Références

1. Pälvimäki, E. P., Roth, B. L., Majasuo, H., Laakso, A., Kuoppamäki, M., Syvälahti, E., & Hietala, J. (1996). Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with the serotonin 5-HT2c receptor. Psychopharmacology, 126(3), 234–240. ↩︎.
2. Bymaster, F. P., Zhang, W., Carter, P. A., Shaw, J., Chernet, E., Phebus, L., Wong, D. T., & Perry, K. W. (2002). Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex. Psychopharmacology, 160(4), 353–361. ↩︎.
3. Puzantian, T., Carlat, D. (2020). Medication Fact Book for Psychiatric Practice, Fifth Edition. United States: Carlat Publishing, LLC.↩︎
4. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
5. Procyshyn,R. M., Bezchlibnyk-Butler, K. Z., & Kim, D. D. (Eds.). (2023). Clinical handbook of psychotropic drugs (25th edition). Hogrefe Publishing.↩︎
6. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
7. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in children and young people: identification and management. NICE Guideline [NG134]. 2019; .↩︎.
8. Sysko, R., Sha, N., Wang, Y., Duan, N., & Walsh, B. T. (2010). Early response to antidepressant treatment in bulimia nervosa. Psychological medicine, 40(6), 999–1005. ↩︎.
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in children and young people: identification and management. NICE Guideline [NG134]. 2019; .↩︎.
10. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎
11. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎
12. Bajor, L. A., Balsara, C., & Osser, D. N. (2022). An evidence-based approach to psychopharmacology for posttraumatic stress disorder (PTSD) – 2022 update. Psychiatry Research, 317, 114840. ↩︎.
13. Osser, D. (2020). Social Anxiety Disorder algorithm. Psychopharm. Mobi. ↩︎.
14. Blanco, C., Bragdon, L. B., Schneier, F. R., & Liebowitz, M. R. (2013). The evidence-based pharmacotherapy of social anxiety disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology, 16(1), 235-249. ↩︎.
15. Thompson, S., Compton, L., Chen, J.-L., & Fang, M.-L. (2021). Pharmacologic Treatment of Antidepressant-Induced Excessive Sweating: A Systematic Review. Archives of Clinical Psychiatry (São Paulo), 48, 57-65. .↩︎.
16. Mago, Rajnish. (Accesed 2023, September 6). Antidepressant-induced excessive sweating (ADIES) or hyperhidrosis: Management. ↩︎.
17. Joseph F. Goldberg, M.D., M.S., Carrie L. Ernst, M.D.. (2018). Managing the Side Effects of Psychotropic Medications. American Psychiatric Association Publishing. ↩︎.
18. Rothschild A. J. (1995). Selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: efficacy of a drug holiday. The American journal of psychiatry, 152(10), 1514–1516. ↩︎.
19. Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development; 2006-. Fluoxetine. [Updated 2023 Aug 15]. Available from: ↩︎.
20. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
21. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎