Guide sur l’eskétamine : pharmacologie, indications, directives de dosage et effets indésirables

En bref

L’eskétamine est un antagoniste des récepteurs NMDA administré par voie intranasale dans le traitement de la dépression résistante au traitement et de la dépression majeure avec idées suicidaires. Son principal avantage clinique réside dans la rapidité d’apparition de son effet antidépresseur (en moins de 24 heures), plus rapide que celui des antidépresseurs classiques, bien que son efficacité à long terme reste incertaine. En raison des risques de dissociation, de sédation, d’élévation de la pression artérielle et de potentiel d’abus, l’eskétamine nécessite une administration et une surveillance spécialisées dans le cadre du programme REMS.

• Situations où l’ajout d’eskétamine peut être envisagé :
  • Lorsqu’une réponse rapide est nécessaire (début d’action en 24 heures, contre plusieurs semaines pour les antidépresseurs classiques)
  • En cas de dépression résistante au traitement après l’échec d’au moins 2 essais adéquats d’antidépresseurs
  • En tant qu’« accélérateur de réponse » en phase aiguë, dans l’attente que les antidépresseurs oraux déploient leur effet
  • Lorsque les antidépresseurs classiques n’ont pas été tolérés ou se sont révélés inefficaces
• L’eskétamine peut ne pas être appropriée dans les situations suivantes :
  • Impossibilité pour le patient d’assister aux séances de traitement en cabinet avec surveillance requises
  • Facteurs de risque cardiovasculaire (en particulier hypertension non contrôlée)
  • Antécédents de psychose ou de troubles liés à l’usage de substances
  • Insuffisance respiratoire
  • Problèmes de coût ou d’accessibilité (nécessite un établissement certifié REMS)
  • Lorsque le traitement d’entretien à long terme est l’objectif principal (données à long terme limitées)

Pharmacodynamie et mécanisme d’action

• Mécanisme principal : antagoniste non compétitif et non sélectif des récepteurs NMDA ^[1,2]
  • L’eskétamine (énantiomère S) présente une affinité pour les récepteurs NMDA 2 à 3 fois supérieure à celle de la R-kétamine ^[2,3]
  • Elle se lie au site de fixation de la phencyclidine (PCP) au sein du pore du canal du récepteur NMDA, bloquant ainsi l’influx calcique induit par le glutamate ^[4]
  • Elle inhibe préférentiellement les récepteurs NMDA des interneurones GABAergiques, entraînant une désinhibition et une augmentation de l’activité des neurones excitateurs ^[5]
• Modulation des récepteurs AMPA
  • Elle potentialise indirectement la signalisation des récepteurs AMPA en bloquant les récepteurs NMDA ; ce déplacement de la signalisation glutamatergique serait potentiellement déterminant pour les effets antidépresseurs rapides ^[5–7]
• Effets en aval sur la plasticité cérébrale
  • Augmente la libération de BDNF, ce qui pourrait expliquer ses effets synaptogéniques et antidépresseurs rapides ^[5,6]
  • Active la voie de signalisation mTOR, entraînant une augmentation de la synthèse protéique et de la formation d’épines dendritiques dans le cortex préfrontal ^[8,9]
  • Ces effets sur la neuroplasticité contrastent avec ceux des antidépresseurs classiques, qui nécessitent plusieurs semaines pour induire des adaptations similaires ^[9]
• Cibles pharmacologiques secondaires : récepteurs opioïdes
  • Se lie aux récepteurs opioïdes mu (μ, MOR : récepteurs opioïdes mu), kappa (κ) et delta (δ) avec une faible affinité (10 à 20 fois plus faible que pour les récepteurs NMDA) ^[5,6]
    • L’affinité pour les récepteurs kappa et delta est généralement encore plus faible
  • Le rôle des interactions opioïdes dans les effets antidépresseurs de l’eskétamine reste débattu, en raison de données contradictoires issues d’études sur la naltrexone et d’analyses génétiques ^[5,7,10]
• Interactions avec d’autres récepteurs
  • Faible activité inhibitrice au niveau des transporteurs des monoamines (SERT, NET, DAT) ^[5,11]
  • Faible activité agoniste au niveau des récepteurs dopaminergiques D2 et activité antagoniste au niveau des récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 ^[11]

Pharmacocinétique

Métabolisme

• L’eskétamine est principalement métabolisée par oxydation via CYP2B6 et CYP3A4 ^[1,12]
• Les voies mineures impliquent CYP2C19 et CYP2C9
• Les taux d’eskétamine peuvent être augmentés par :
  • Les inhibiteurs du CYP3A4
    • Clarithromycine, kétoconazole, itraconazole
  • Les inhibiteurs du CYP2B6
    • Ticlopidine
• Les taux d’eskétamine peuvent être diminués par :
  • Les inducteurs du CYP3A4
    • Carbamazépine, rifampicine, millepertuis.
• Cependant, aucun ajustement posologique de l’eskétamine n’est justifié chez les patients prenant un inhibiteur du CYP2B6 ou du CYP3A4, ou un inducteur du CYP3A4 ou du CYP2B6 ^[13]
• L’eskétamine ne devrait pas modifier de façon significative le métabolisme d’autres médicaments par inhibition ou induction des enzymes CYP aux doses antidépresseurs standard ^[1,14]
• Interactions médicamenteuses :
  • Dépresseurs du SNC
    • L’utilisation concomitante peut augmenter la sédation
    • Une surveillance étroite est recommandée lors de l’utilisation avec des dépresseurs du SNC (benzodiazépines, opioïdes, alcool) ^[1]
  • Psychostimulants et IMAO
    • Peuvent potentialiser les effets hypertenseurs
    • Une surveillance étroite de la pression artérielle est requise en cas d’utilisation concomitante de psychostimulants ou d’IMAO ^[1]
  • Corticoïdes nasaux ou décongestionnants
    • Peuvent diminuer l’effet thérapeutique de l’eskétamine intranasale
    • Les administrer au moins 1 heure avant l’eskétamine les jours de traitement ^[1]
• Remarque : l’eskétamine peut provoquer des résultats faussement positifs au méthadone lors d’immunodosages urinaires. Un test de confirmation est recommandé en cas de résultat positif ^[1]

Demi-vie

• Eskétamine
  • Demi-vie d’élimination d’environ 7-12 heures, prolongée en cas d’insuffisance hépatique modérée ^[1]
  • Délai jusqu’à la concentration maximale (Tmax) : 20-40 minutes après l’administration ^[1]
• Demi-vie de la noreskétamine (métabolite actif) : environ 8 heures ^[5]

Formes pharmaceutiques

Formes pharmaceutiques

• Dispositif de spray nasal (Spravato)
  • 28 mg par dispositif (délivre deux pulvérisations de 14 mg chacune)

Aspects logistiques

• Nécessite une certification au programme REMS pour la dispensation
• Doit être administré sous la supervision directe d’un professionnel de santé
• Aspects pratiques du dispositif :
  • Ne pas amorcer le dispositif avant utilisation
  • Utiliser 2 dispositifs (pour une dose de 56 mg) ou 3 dispositifs (pour une dose de 84 mg), avec un repos de 5 minutes entre l’utilisation de chaque dispositif
• Préparation du patient ^[1]
  • Éviter de s’alimenter pendant au moins 2 heures avant l’administration
  • Éviter de boire des liquides au moins 30 minutes avant l’administration
  • Administrer des corticostéroïdes nasaux ou des décongestionnants (si nécessaire) au moins 1 heure avant l’eskétamine
  • Le patient ne doit pas conduire le jour de l’administration
• Surveillance lors de l’administration ^[1]
  • Évaluer la pression artérielle avant la dose
  • Réévaluer la pression artérielle environ 40 minutes après la dose
  • Surveiller l’état respiratoire (incluant la SpO₂) pendant au moins 2 heures
  • Le patient ne peut être libéré que s’il est cliniquement stable pendant au moins deux heures après la dose

Indications

Indications approuvées par la FDA

Dépression résistante au traitement (TRD)

• L’eskétamine est indiquée dans la TRD chez les adultes n’ayant pas répondu à au moins deux essais distincts d’antidépresseurs à dose adéquate et sur une durée suffisante au cours de l’épisode dépressif en cours ^[1,15]
• Approuvée en monothérapie ou en association avec un antidépresseur oral ^[1]
• Option thérapeutique de deuxième intention en traitement adjuvant de la dépression difficile à traiter, selon les dernières recommandations CANMAT ^[16]
• Délai d’action :
  • Début d’action rapide en moins de 24 heures, avec une amélioration clinique plus précoce que celle des antidépresseurs conventionnels ^[17,18]
  • Effet précoce significatif mais modeste (24 heures) : taille d’effet 0,33 ^[19]
  • Certains auteurs suggèrent que l’eskétamine pourrait agir comme accélérateur de réponse.
    • Elle pourrait être utilisée initialement pour obtenir une amélioration plus rapide, puis être arrêtée une fois la réponse atteinte ^[19]
• Efficacité à long terme :
  • L’efficacité à long terme demeure incertaine, avec des données suggérant une diminution des effets au fil du temps ^[17,19,20]
    • Résultats à court et moyen terme (données de méta-analyses)
      • Diminution progressive des tailles d’effet : 0,33 à 24 heures → 0,25 à la semaine 1 → 0,15 à la semaine 2 → 0,23 à la semaine 4 ^[19]
      • La majorité des essais (5 sur 6) étaient négatifs à la semaine 4 pour les critères de jugement principaux ^[19]
      • L’essai de maintenance SUSTAIN-1 a montré des taux de rechute élevés après l’arrêt du traitement, avec des effets de sevrage potentiels contribuant aux rechutes ^[19]
    • Données d’extension à long terme (étude SUSTAIN-3) :
      • Taux de rémission de 49-50 % à 2 ans (suivi de 5 ans et plus, 3 777 années-patients) ^[21]
    • Considérations pratiques :
      • La majorité des patients (75 % des visites) nécessitent une administration fréquente (hebdomadaire ou toutes les 2 semaines)
      • Soulève des questions quant à la durabilité et à la faisabilité à long terme
• Posologie :
  • Phase d’induction (semaines 1-4)
    • Dose initiale : 56 mg deux fois par semaine
    • Peut être augmentée à 84 mg deux fois par semaine selon l’efficacité et la tolérance
  • Phase de maintenance (semaine 5 et au-delà)
    • Semaines 5-8 : 56 mg ou 84 mg une fois par semaine
    • Semaine 9 et au-delà : 56 mg ou 84 mg une fois par semaine ou une fois toutes les 2 semaines
    • Utiliser la fréquence efficace la plus faible pour maintenir la réponse ou la rémission ^[1]
  • Évaluer périodiquement le bénéfice thérapeutique afin de déterminer la nécessité de poursuivre le traitement

Trouble dépressif majeur (TDM) avec idées suicidaires aiguës ou comportements suicidaires

• Indiquée pour la réduction rapide des symptômes dépressifs chez les adultes atteints de TDM présentant des idées suicidaires avec intention ^[1,22]
• Utilisée en association avec un antidépresseur oral
  • Peut apporter un soulagement symptomatique aigu dans l’attente de l’effet des antidépresseurs conventionnels ^[17]
• Ne se substitue pas à une hospitalisation lorsque celle-ci est indiquée ^[1]
• Données contradictoires :
  • Une revue systématique et méta-analyse récente n’a trouvé aucun effet significatif sur la suicidalité à aucun moment (taille d’effet 0,10 aux jours 2-5, 0,04 à la semaine 4), remettant en question cette indication ^[19]
• Posologie :
  • Dose initiale :
    • 84 mg deux fois par semaine pendant 4 semaines
    • La posologie peut être réduite à 56 mg deux fois par semaine selon la tolérance
  • Réévaluer la nécessité de poursuivre le traitement par eskétamine.
    • Son utilisation au-delà de 4 semaines n’a pas été systématiquement évaluée pour cette indication ^[1]

Utilisations hors AMM

Dépression bipolaire

• Non recommandée en routine dans la dépression bipolaire
• Plusieurs revues systématiques rapportent des résultats prometteurs pour la kétamine racémique, avec des taux de réponse de 48-55 % et des taux de rémission de 30-50 % ^[23,24]
• Les données spécifiques à l’eskétamine restent limitées, la plupart des revues systématiques ne distinguant pas les résultats selon le composé
• Prudence en raison du risque théorique de virage thymique chez les patients bipolaires ^[23,24]

Effets indésirables

Effets indésirables les plus fréquents

Neurologique/Psychiatrique

• Dissociation (28 % TRD, 48 % dépression majeure avec idées suicidaires)
  • Effet indésirable le plus fréquent et principale cause d’arrêt du traitement dans la dépression majeure avec idées suicidaires ^[1,15]
  • Peut inclure des modifications transitoires de la perception, une dépersonnalisation et une déréalisation.
  • Débute généralement peu après l’administration et se résout en moins de 2 heures ; atténuée après des administrations répétées ^[15,25]
  • Taux plus élevés rapportés à l’aide d’échelles structurées lors des évaluations cliniques ^[1]
• Vertiges (22 % TRD, 45 % dépression majeure avec idées suicidaires) ^[1,26]
• Sédation/somnolence (incidence de 6-29 %) ^[1]
  • Une surveillance d’au moins deux heures après l’administration est recommandée en raison du risque de sédation retardée ou prolongée
  • 0,3 % à 0,4 % des patients traités par eskétamine peuvent présenter une perte de conscience
  • Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines avant le lendemain, après une nuit de sommeil réparateur ^[1]
  • Taux plus élevés rapportés à l’aide d’échelles structurées lors des évaluations cliniques ^[1]
• Céphalées (incidence de 19 %)
• Dysgueusie (altération du goût) (incidence de 4-20 %)
• Anxiété (incidence de 10-15 %)
• Troubles cognitifs (incidence de 11-13 %) ^[26]
  • Des déficits cognitifs transitoires peuvent survenir, généralement observés dans les 40 premières minutes suivant la prise, avec retour aux valeurs initiales en environ 2 heures.
  • Les effets à long terme sur la fonction cognitive liés à une utilisation répétée ne sont pas encore pleinement caractérisés.
    • La fonction cognitive est restée stable ou légèrement améliorée sur des périodes de traitement prolongées dans des essais cliniques en ouvert d’une durée de 1 an et de 3 ans ^[25,27]

Cardiovasculaire

• Élévation de la pression artérielle (5 % ; incluant l’hypertension)
  • Caractéristiques
    • Élévations transitoires et dose-dépendantes, atteignant un pic à 40 minutes après la prise et persistant environ 4 heures.
    • Augmentations typiques : 7-10 mmHg pour la systolique, 4-6 mmHg pour la diastolique ^[1]
    • 3-19 % des patients présentent des augmentations substantielles (≥40 mmHg pour la systolique et/ou ≥25 mmHg pour la diastolique) dans les 1,5 premières heures ^[1]
    • Des augmentations substantielles peuvent survenir même si des effets moindres ont été observés lors des doses précédentes ^[1]
  • Surveillance de la pression artérielle requise
    • Évaluer la PA avant chaque administration
    • Surveiller pendant au moins 2 heures après la prise, avec une mesure vers 40 minutes après l’administration
    • Poursuivre la surveillance jusqu’à ce que les valeurs reviennent à des niveaux acceptables ^[1]
  • Crise hypertensive
    • Des élévations rares mais potentiellement sévères de la pression artérielle peuvent nécessiter une intervention d’urgence
    • Contre-indiqué chez les patients pour lesquels une augmentation de la PA présente des risques sérieux
    • Une surveillance renforcée est recommandée chez les patients ayant des antécédents d’encéphalopathie hypertensive
    • Nécessite une attention particulière en cas d’association avec des psychostimulants ou des IMAO ^[1]
    • Envisager de différer le traitement chez les patients présentant une PA élevée (>140/90 mmHg)
    • Utiliser avec prudence chez les patients présentant d’autres pathologies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires

Gastro-intestinal

• Nausées (incidence de 25-32 %) ^[1]
  • Effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquent
  • Généralement transitoires, se résolvant le jour même avec une durée médiane inférieure à 1 heure
  • Peuvent être atténuées par un jeûne d’au moins 2 heures avant l’administration ^[1]
• Vomissements (incidence de 6-12 %) ^[1]
  • Se résolvent également habituellement le jour même

Autres effets indésirables fréquents

• Vertiges (incidence de 3-23 %)
• Hypoesthésie (incidence de 4-13 %)
• Fatigue (incidence de 4-11 %)
• Sensation d’ivresse (incidence de 4-7 %)
• Symptômes urinaires (pollakiurie, dysurie, urgenturie, nycturie) (incidence de 2-3 %) ^[1]

Effets indésirables graves

• Dépression respiratoire
  • Risque rare mais sérieux, incluant des cas d’arrêt respiratoire ^[1]
  • Surveillance requise : état respiratoire et oxymétrie de pouls pendant ≥2 heures après la prise ; sortie uniquement après confirmation de la stabilité clinique ^[1]
  • Risque accru : dépresseurs du SNC concomitants et fonction respiratoire compromise ^[1]
• Cystite ulcéreuse/interstitielle
  • Cas rapportés avec une utilisation prolongée de kétamine hors AMM, rares avec l’eskétamine en usage thérapeutique (1,1 % des effets indésirables post-commercialisation) ^[28–30]
  • Une surveillance régulière des symptômes urinaires et des analyses d’urine périodiques sont recommandées ^[16]
• Pensées et comportements suicidaires
  • Une méta-analyse récente a soulevé des préoccupations quant aux décès et à l’émergence de comportements suicidaires au cours des essais sur l’eskétamine ^[19]
  • Données à long terme de SUSTAIN-3 : 9 décès sur 5 ans (dont 1 suicide), tous jugés sans lien avec l’eskétamine par les investigateurs ^[21]
  • Une surveillance renforcée est recommandée pour tous les patients, en particulier en début de traitement et lors des ajustements posologiques ^[1]
• Abus et dépendance
  • Substance contrôlée Schedule III en raison de son potentiel d’abus
  • Une dépendance physique et psychologique peut survenir ^[1,31]
  • Malgré les préoccupations liées aux antécédents de la kétamine ^[32], une revue récente de la littérature suggère un risque réel de mésusage minime dans un cadre thérapeutique ^[33]
  • Une sélection rigoureuse des patients et une surveillance attentive sont nécessaires, en particulier chez les patients ayant des antécédents de troubles liés à l’usage de substances

Contre-indications

• Maladie vasculaire anévrysmale (incluant l’aorte thoracique et abdominale, les vaisseaux intracrâniens et les artères périphériques)
• Malformation artérioveineuse
• Antécédents d’hémorragie intracérébrale
• Hypersensibilité connue ou réaction allergique à l’eskétamine, à la kétamine ou aux excipients de la formulation ^[1]

Utilisation dans des populations particulières

Grossesse

• Non recommandé : les études animales montrent un risque potentiel de toxicité fœtale, avec des données humaines limitées disponibles pour l’usage psychiatrique ^[1]
• Le développement cérébral fœtal pourrait être affecté, notamment au troisième trimestre, sur la base des données publiées concernant la kétamine et des effets des antagonistes des récepteurs NMDA ; des études précliniques ont mis en évidence des retards de développement et des altérations neurocomportementales ^[1,34]
• Les données limitées issues des études sur l’analgésie lors des césariennes ne permettent pas de tirer de conclusions suffisantes sur les effets néonataux ^[35,36]

Allaitement

• L’eskétamine est présente dans le lait maternel humain ^[1]
• Le fabricant déconseille l’allaitement pendant le traitement, l’antagonisme des récepteurs NMDA pouvant affecter le développement cérébral rapide du nourrisson ^[1]
  • La fenêtre de vulnérabilité aux effets sur le neurodéveloppement pourrait s’étendre jusqu’à environ 3 ans ^[1]

Insuffisance hépatique

• Insuffisance légère à modérée (Child-Pugh classe A et B)
  • Aucun ajustement posologique n’est prévu dans la notice du fabricant (l’eskétamine n’a pas été étudiée dans cette population).
  • Les patients présentant une insuffisance modérée pourraient nécessiter une surveillance des effets indésirables sur une durée plus prolongée après l’administration ^[1]
• Insuffisance sévère (Child-Pugh classe C)
  • Utilisation non recommandée ; non étudiée dans cette population ^[1]

Insuffisance rénale

• Aucun ajustement posologique prévu dans la notice du fabricant
• Données d’études limitées disponibles pour les patients présentant une insuffisance rénale ^[1]

Personnes âgées

• Efficacité dans la dépression résistante au traitement (TRD) gériatrique non
  statistiquement supérieure au placebo à 4 semaines ^[1,37]
• Envisager des doses initiales plus faibles (28 mg deux fois par semaine pendant 4 semaines)
  ^[37,38]

Noms commerciaux

* États-Unis : Spravato – Canada : Spravato – Autres pays/régions :
Spravato

Références

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