Guide sur la vortioxétine : pharmacologie, indications, recommandations posologiques et effets indésirables

En bref

La vortioxétine associe l’inhibition de la recapture de la sérotonine à une modulation directe de multiples récepteurs sérotoninergiques, offrant potentiellement des avantages pour les patients présentant des symptômes cognitifs de la dépression. Son principal avantage clinique semble être un profil de tolérance favorable, notamment en ce qui concerne la dysfonction sexuelle et les symptômes de sevrage.

• Choisir la vortioxétine plutôt que d’autres antidépresseurs :
  • À privilégier chez les patients présentant des symptômes cognitifs marqués de la dépression
  • Risque plus faible de dysfonction sexuelle par rapport aux ISRS
  • Symptômes de sevrage minimes en raison d’une longue demi-vie
  • Faible risque d’interactions médicamenteuses (sauf avec les inhibiteurs/inducteurs du CYP2D6)
• Envisager des alternatives lorsque :
  • Le patient est sensible aux effets indésirables gastro-intestinaux (taux élevé de nausées)
  • Le traitement vise des troubles anxieux (données insuffisantes pour le trouble anxieux généralisé)
  • Le coût constitue un facteur limitant (médicament de marque plus récent)
  • Une utilisation concomitante d’inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP2D6 est nécessaire

Pharmacodynamie et mécanisme d’action

• Mécanisme multimodal associant l’inhibition de la recapture de la sérotonine à une modulation directe des récepteurs sérotoninergiques ^[1]
• Mécanisme principal : inhibition puissante de la recapture de la sérotonine par blocage du SERT ^[2]
• Activité directe sur les récepteurs ^[2,3]
  • Agoniste : récepteur 5-HT1A
  • Agoniste partiel : récepteur 5-HT1B
  • Antagoniste : récepteurs 5-HT1D, 5-HT3, 5-HT7
• Données précliniques et implications potentielles
  • Bien que le profil de liaison aux récepteurs de la vortioxétine la distingue des ISRS classiques, la signification clinique de ces différences pharmacologiques continue de faire l’objet d’investigations ^[2].
  • Agonisme 5-HT1A
    • Pourrait accélérer la réponse antidépressive par désensibilisation des récepteurs somatodendritiques ^[2,4]
  • Antagonisme 5-HT3
    • Pourrait potentialiser les effets anxiolytiques et antidépresseurs ^[2]
  • Antagonisme 5-HT7
    • Potentialise possiblement les effets antidépresseurs en association avec l’inhibition du SERT ^[2]
    • Pourrait être lié aux effets pro-cognitifs ^[5]
  • Association de l’agonisme partiel 5-HT1B et de l’inhibition du SERT
    • Une augmentation des taux de sérotonine dans le cortex préfrontal et une potentialisation de l’activité des neurones sérotoninergiques ont été décrites dans des modèles animaux ^[6].

Pharmacocinétique

Métabolisme

• Métabolisée principalement par oxydation via le CYP2D6 ^[3]

• Les voies secondaires impliquent d’autres isoenzymes du CYP450 (CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, etc.).

• Métabolisme par le CYP2D6

  • Le statut métabolique vis-à-vis du CYP2D6 influe sur les concentrations plasmatiques
  • Les métaboliseurs lents présentent des concentrations plasmatiques environ deux fois supérieures à celles des métaboliseurs extensifs.
  • La dose maximale recommandée pour les métaboliseurs lents du CYP2D6 est de 10 mg/jour ^[3]

• Taux de vortioxétine augmentés par

  • Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (bupropion, fluoxétine, paroxétine, quinidine)
    • Réduire la dose de vortioxétine de 50 %
    • Reprendre la dose initiale à l’arrêt de l’inhibiteur

• Taux de vortioxétine diminués par

  • Les inducteurs puissants du CYP (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne)
    • Envisager d’augmenter la dose de vortioxétine
    • La dose maximale ne doit pas dépasser 3 fois la dose initiale
    • Reprendre la dose initiale dans les 14 jours suivant l’arrêt de l’inducteur ^[7]

• Agents sérotoninergiques

  • Surveiller l’apparition d’un syndrome sérotoninergique en cas d’association avec d’autres médicaments sérotoninergiques (ISRS, IRSN, triptans, antidépresseurs tricycliques).
  • S’applique également au tramadol, au tryptophane et au millepertuis

• Contre-indiquée avec les IMAO ^[3]

  • En raison de la longue demi-vie de la vortioxétine, une période de sevrage de 21 jours est requise après son arrêt avant d’instaurer un IMAO.
  • Une période de sevrage de 14 jours est requise après l’arrêt d’un IMAO avant d’initier la vortioxétine.

Demi-vie

• La demi-vie de la vortioxétine est d’environ 66 heures.

Faux positifs aux tests de dépistage urinaire

• La vortioxétine peut induire des résultats faussement positifs pour la méthadone lors d’immunoessais urinaires ^[3]
  • Un test de confirmation par méthode chromatographique est recommandé en cas de résultat positif.

Formes pharmaceutiques

Formes pharmaceutiques

• Libération immédiate :
  • Comprimés pelliculés
    • 5 mg, 10 mg, 20 mg
    • Trintellix
• Considérations galéniques
  • Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture, le matin ou au coucher.

Indications

Indications approuvées par la FDA

Trouble dépressif majeur

• Option thérapeutique antidépressive de première intention dans le trouble dépressif majeur (TDM), sur la base de son efficacité et de son profil de tolérance favorable ^[8,9]
• Présente des avantages par rapport aux autres antidépresseurs en termes d’efficacité et d’acceptabilité dans les méta-analyses en réseau ^[10]
• Effets cognitifs :
  • La notice inclut des données montrant une amélioration de la vitesse de traitement cognitif (mesurée par le test de substitution de symboles numériques)
  • Bien qu’une approbation réglementaire distincte ait été sollicitée, la vortioxétine n’a pas été approuvée pour les symptômes cognitifs de la dépression en tant qu’indication à part entière.
  • Peut être particulièrement bénéfique pour les patients présentant des symptômes cognitifs (difficultés de concentration, de mémoire et de fonctionnement exécutif) ainsi qu’un déclin cognitif lié à l’âge ^[11,12]
  • Une revue systématique récente rapporte une efficacité supérieure à celle des ISRS ^[13]
    • La moitié à deux tiers de l’effet observé de la vortioxétine sur l’amélioration cognitive constitue un effet direct sur la cognition elle-même, indépendamment de l’amélioration des symptômes dépressifs.
• Posologie :
  • Dose initiale : 10 mg une fois par jour
    • Patients sensibles : débuter à 5 mg une fois par jour chez les patients présentant des nausées ou ne tolérant pas les doses plus élevées
  • Dose cible : 20 mg/jour
  • Dose maximale :
    • Population générale : 20 mg/jour
    • Métaboliseurs lents du CYP2D6 : 10 mg/jour ^[3]
  • Peut être pris le matin ou le soir, indépendamment des repas

Utilisations hors indication

Trouble anxieux généralisé

• Les données disponibles ne soutiennent pas l’utilisation de la vortioxétine dans le trouble anxieux généralisé (TAG) ^[14,15]

Trouble obsessionnel-compulsif

• Il n’existe pas d’études en double aveugle évaluant l’efficacité de la vortioxétine dans le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) ^[16]
• Cependant, des rapports de cas indiquent un rôle potentiel de la vortioxétine chez les patients déprimés présentant des symptômes obsessionnels ^[17], ou chez les patients atteints de TOC ne pouvant recevoir de tricycliques ou ne répondant pas aux ISRS ^[18,19].

Effets indésirables

Effets indésirables les plus fréquents

Gastro-intestinaux

• Nausées (incidence de 21-32 %)
  • Effet indésirable le plus fréquemment à l’origine d’un arrêt du traitement
  • Surviennent généralement au cours de la première semaine ; 15-20 % des patients présentent des nausées après 1-2 jours de traitement ^[3].
  • Dose-dépendantes : environ 10 % des patients présentent encore des nausées en fin de traitement aux doses de 10-20 mg/jour
  • Peuvent être atténuées en prenant le médicament au cours d’un repas
• Diarrhée (incidence de 7-10 %)
• Sécheresse buccale (incidence de 7 %)
• Constipation (incidence de 3-6 %)
• Vomissements (incidence de 3-6 %)

Autres effets indésirables fréquents

• Syndrome d’arrêt
  • Risque plus faible comparativement aux autres antidépresseurs, en raison de la demi-vie de 66 heures de la vortioxétine ^[20,21]
  • Les données issues des essais cliniques et des études observationnelles suggèrent une faible incidence et/ou comparable au placebo ^[21,22]
  • Pour les doses de 15-20 mg/jour, une réduction à 10 mg/jour pendant une semaine avant l’arrêt est recommandée ^[3]
• Dysfonction sexuelle induite par les antidépresseurs
  • Taux de dysfonction sexuelle plus faibles comparativement aux autres antidépresseurs ^[21,23]
    • Cependant, les déclarations spontanées sous-estiment probablement la prévalence réelle ^[24]
  • Bien que l’effet soit dose-dépendant, les taux de dysfonction sexuelle émergente sous traitement restent comparables à ceux du placebo ^[25]
  • Peut améliorer la fonction sexuelle chez les patients passant d’un antidépresseur à risque élevé (p. ex., citalopram, paroxétine ou sertraline) ^[23]
  • Envisager des doses plus faibles chez les patients préoccupés par les effets indésirables sexuels
  • Utiliser des outils d’évaluation structurés tels que l’ASEX plutôt que de se fier aux déclarations spontanées
  • Surveiller les effets dose-dépendants
• Vertiges (incidence de 6-9 %)
• Rêves anormaux (incidence de 2-3 %)
• Prurit (incidence de 2-3 %)

Effets indésirables graves

• Syndrome sérotoninergique
  • Le risque augmente en cas d’association avec d’autres médicaments sérotoninergiques
  • Des cas ont également été rapportés en monothérapie ^[26]
  • La prudence s’impose lors de l’association de la vortioxétine à des médicaments sérotoninergiques, en particulier lors de l’initiation du traitement ou des ajustements posologiques ^[3].
• Risque hémorragique
  • Les antidépresseurs sérotoninergiques (ISRS, IRSN) peuvent augmenter le risque hémorragique, notamment en cas d’utilisation concomitante d’AINS, d’antiplaquettaires ou d’anticoagulants.
  • La vortioxétine pourrait partager ce risque, bien que les données disponibles restent limitées
  • Chez des volontaires sains, la coadministration avec la warfarine ou l’aspirine n’a pas modifié les paramètres de coagulation ^[27].
  • Les données cliniques dans les populations dépressives restent insuffisantes ; une surveillance étroite est recommandée en cas d’association avec des anticoagulants, en particulier à l’initiation du traitement ^[28].
• Hyponatrémie
  • Le traitement antidépresseur peut précipiter un SIADH et une hyponatrémie cliniquement significative.
  • Classement du risque ^[29] :
    • IMAO > IRSN > ISRS > ATC > Mirtazapine
    • La vortioxétine n’était pas incluse dans cette méta-analyse, mais des cas ont été documentés ^[30–32].
  • Prudence particulière chez les patients âgés, les patients sous diurétiques ou présentant une déplétion volémique

Utilisation dans des populations particulières

Grossesse

• Innocuité au premier trimestre
  • Les études de reproduction animale menées avec la vortioxétine ne montrent aucune preuve d’augmentation du risque de malformations congénitales pendant la grossesse.
  • Les données humaines sont limitées ; une série de cas portant sur 17 expositions au premier trimestre a été publiée ^[33]
• Complications obstétricales
  • Une exposition en fin de grossesse pourrait être associée à ^[3]
    • Un syndrome d’adaptation néonatale
    • Une hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN)
    • Des effets similaires à ceux des autres antidépresseurs sérotoninergiques

Allaitement

• La vortioxétine est présente dans le lait maternel.
• Les informations de prescription de la FDA indiquent l’absence de données sur les effets chez les nourrissons allaités et sur la production lactée ^[3]
• Les cas rapportés disponibles suggèrent une exposition minimale chez le nourrisson, mais le nombre de cas est faible et les données de suivi sont limitées ^[34]
  • Dose relative chez le nourrisson : 1,1-1,7 % de la dose maternelle
  • D’après des données issues de seulement 3 femmes prenant 10-20 mg/jour
• Un cas supplémentaire rapporte un allaitement réussi pendant un an sous traitement ^[33]
  • Aucune information de suivi fournie concernant l’évolution du nourrisson
• Les nourrissons allaités doivent être surveillés concernant
  • La sédation
  • Les difficultés d’alimentation
  • La prise de poids adéquate
  • Le développement

Insuffisance hépatique

• Aucun ajustement posologique nécessaire

Insuffisance rénale

• Aucun ajustement posologique nécessaire

Personnes âgées

• Aucun ajustement posologique recommandé ^[3]
• Une dose initiale de 5 mg/jour est recommandée ^[35]
• Prudence avec des doses >10 mg/jour en raison
  • D’un risque accru d’hyponatrémie
  • D’une exposition plus élevée (jusqu’à 27 %) par rapport aux adultes plus jeunes

Obésité

• La demi-vie d’élimination moyenne est prolongée de 48 % chez les patients avec un IMC ≥35 kg/m² par rapport à un IMC normal
• Envisager une période d’élimination prolongée lors du passage aux IMAO chez les patients obèses ^[36]

Noms commerciaux

• États-Unis : Trintellix
• Canada : Trintellix
• Autres pays/régions : Acsodix, Brintellix, Brivor, Depratiox,
  Fonksera, Kelac, Lupivor, Procetina, Torvox, Trivoxetin, Trintogen,
  Valquir, Vantaxa, Vectax, Vipca, Vormind, Vorpix, Vorsero, Vortica,
  Vortidif, Vortiox, Vortiray, Vorxetil, Voxigain, Voxitin, Vorellix,
  Vivirum, Vorti, Vorasan, Vurtuoso, Xomet

Références

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