Guide sur le brexpiprazole : pharmacologie, indications, recommandations posologiques et effets indésirables

En bref

Le brexpiprazole est un antipsychotique de deuxième génération et un agoniste partiel de la dopamine. Il peut être envisagé après une akathisie ou une activation sous aripiprazole, lorsque l’objectif reste un agoniste partiel : le brexpiprazole active moins les récepteurs D2, de sorte qu’une réduction de ces deux effets est possible, mais non démontrée. Dans la schizophrénie et la dépression, l’aripiprazole reste généralement le premier choix lorsqu’il n’a pas été essayé, compte tenu de son classement dans les récentes méta-analyses en réseau et de son prix en version générique ^[1–8]

Contrairement à l’aripiprazole, le brexpiprazole est approuvé par la FDA pour l’agitation dans la démence d’Alzheimer, avec un bénéfice moyen modeste. Dans les essais portant sur la schizophrénie, il n’était ni activant ni sédatif ^[2,9–12]

Les contreparties sont une efficacité modeste, une akathisie dose-dépendante dans la dépression, une prise de poids d’environ 2 à 3 kg sur un an dans les études en ouvert, et un prix aux États-Unis, uniquement en version commerciale, proche de 18 000 $ par an ^{[5,8,9,12–16]}

• Situations où envisager le brexpiprazole :
  • Akathisie ou activation sous aripiprazole, lorsque l’objectif est de rester sous un agoniste partiel ^[1,2]
    • Une akathisie moindre qu’avec l’aripiprazole est possible, mais non démontrée (voir Effets indésirables) ^[5,6]
  • Agitation dans la démence d’Alzheimer persistant après les approches non pharmacologiques ^[9,17,18]
    • Viser 2 mg et prévoir jusqu’à 12 semaines pour juger de la réponse ^[9,14]
    • Aborder avec la famille la mise en garde encadrée relative à la mortalité ^[9]
  • Trouble dépressif majeur avec réponse insuffisante aux antidépresseurs, en traitement adjuvant de première intention dans la mise à jour 2023 du CANMAT, tout comme l’aripiprazole ^[9,19]
  • Schizophrénie, comme l’une des options possibles lorsque la tolérance est prioritaire, y compris chez l’adolescent à partir de 13 ans (voir Indications › Positionnement clinique) ^[5,9,20]
• Envisager des alternatives lorsque :
  • L’aripiprazole n’a pas été essayé
    • Dans la dépression, l’aripiprazole était mieux classé en termes de réponse et d’acceptabilité dans une méta-analyse en réseau de 2026, sur la base des estimations ponctuelles ^[7]
    • Dans la schizophrénie, l’aripiprazole présentait une efficacité intermédiaire dans une méta-analyse en réseau de 2026, tandis que le brexpiprazole se situait dans le groupe de faible efficacité ^[5]
  • L’akathisie limite déjà le traitement et un agoniste partiel n’est pas indispensable
    • L’akathisie fait partie des effets indésirables les plus fréquents dans le traitement adjuvant de la dépression, où elle augmentait avec la dose ^[9]
  • Un effet plus marqué sur les symptômes psychotiques aigus est prioritaire : l’olanzapine, la rispéridone ou l’amisulpride (lorsqu’il est disponible) peuvent être préférables ^[5]
  • Une prise de poids poserait problème : dans les essais sur la schizophrénie, l’aripiprazole, la cariprazine et la lurasidone entraînaient une prise de poids moindre que le brexpiprazole, à court et à long terme, sur la base d’estimations ponctuelles avec des intervalles qui se chevauchent ^[5,21]
  • Le coût ou l’accès au formulaire est déterminant : aux États-Unis, uniquement en version commerciale dans la pratique ^[8]

Pharmacodynamie et mécanisme d’action

• Le brexpiprazole est un agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT1A, et un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et des récepteurs adrénergiques alpha-1B et alpha-2C ^[3,9]
  • Selon le résumé des caractéristiques du produit américain, l’efficacité pourrait résulter de l’agonisme partiel D2 et 5-HT1A associé à l’antagonisme 5-HT2A ^[9]
  • Il présente une affinité plus élevée que l’aripiprazole pour les récepteurs 5-HT1A et 5-HT2A ^[4,9,10]
    • Ces actions seraient susceptibles de compenser l’akathisie et les symptômes extrapyramidaux ^[4]
    • En TEP, toutefois, l’occupation des récepteurs 5-HT1A était négligeable (voir ci-dessous) ^[22]

• Faible activité intrinsèque sur D2 et akathisie
  • Le brexpiprazole active moins les récepteurs D2 que l’aripiprazole ^[3,4]
    • Cela devrait entraîner moins d’activation et moins d’akathisie ^[4]
    • Chez l’être humain, cela reste non démontré (voir Effets indésirables) ^[5,6]
• Profil récepteur ^{[3–5,9,22,23]}
  • En TEP à l’état d’équilibre chez des patients atteints de schizophrénie, l’occupation était élevée pour D2 (64 % à 1 mg/jour et 80 % à 4 mg/jour), modérée pour 5-HT2A (28 % et 45 %) et négligeable pour 5-HT1A (moins de 5 % à 4 mg), dans une petite étude financée par l’industrie ^[22]

Cible	Affinité	Action	Pertinence clinique
Dopamine D2	●●●●○	Agoniste partiel à faible activité intrinsèque	Effet antipsychotique
5-HT1A	●●●●○	Agoniste partiel	Fait partie de l’hypothèse d’efficacité du résumé des caractéristiques du produit, bien que l’occupation en TEP ait été négligeable
5-HT2A	●●●●○	Antagoniste	Supposé réduire le risque extrapyramidal, théorie contestée : le parkinsonisme augmente néanmoins avec la dose
Alpha-1B et alpha-2C	●●●●○	Antagoniste	Hypotension orthostatique (1 % ou moins) et étourdissements liés à l’orthostatisme (2 % à 3 %)
Dopamine D3	●●●○○	Agoniste partiel	Aucune occupation mesurable à 4 mg
5-HT2B, 5-HT7, alpha-1A et alpha-1D	●●●○○	Antagoniste	Pertinence clinique inconnue
H1	●●○○○	Liaison uniquement	Contribution possible à la somnolence modeste (voir Effets indésirables)
Muscarinique M1	●○○○○	Liaison uniquement	Faible charge anticholinergique (voir Effets indésirables)

Les points d’affinité regroupent les affinités de liaison publiées (Ki) : ●●●●○ subnanomolaire, ●●●○○ nanomolaire, ●●○○○ modérée, ●○○○○ faible ^[3,9]

Pharmacocinétique et interactions médicamenteuses

Métabolisme

• Le brexpiprazole est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP2D6 ^[9]

• Métaboliseurs lents connus du CYP2D6 : réduire la dose de moitié, et la ramener au quart en cas d’association à un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4 ^[9]
  • Le génotypage n’est pas systématique ; chez les métaboliseurs lents connus, la recommandation de pharmacogénétique préconise également une réduction de dose ^[24]

Demi-vie

• Demi-vie d’environ 4 jours (91 heures) ^[9]
• Une modification de dose se reflète pleinement dans le plasma au bout d’environ deux semaines : l’état d’équilibre est atteint en 10 à 12 jours ^[9]
  • Des effets indésirables peuvent apparaître une à deux semaines après une augmentation de dose, ce qui constitue une déduction pratique à partir du délai d’obtention de l’état d’équilibre ^[9]
• Après l’arrêt, le médicament est éliminé en 1 à 2 semaines ^[25]

Absorption et alimentation

• Une prise par jour, pendant ou en dehors des repas (voir Formes pharmaceutiques) ^[9]

Interactions médicamenteuses

Interactions pharmacocinétiques

• Réduire la dose de moitié lorsqu’une voie métabolique est bloquée, au quart lorsque les deux le sont, et la doubler en présence d’un inducteur puissant du CYP3A4 ^[9]

Situation	Dose de brexpiprazole
Inhibiteur puissant du CYP2D6 (p. ex., fluoxétine, paroxétine, bupropion)	Moitié
Inhibiteur puissant du CYP3A4 (p. ex., néfazodone, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole)	Moitié
Inhibiteur puissant ou modéré à la fois du CYP3A4 et du CYP2D6 (p. ex., fluoxétine, paroxétine ou duloxétine avec érythromycine, fluconazole ou vérapamil)	Un quart
Inducteur puissant du CYP3A4 (p. ex., carbamazépine, phénytoïne, millepertuis, rifampicine)	Doubler sur 1 à 2 semaines ; revenir à la dose initiale sur 1 à 2 semaines à l’arrêt de l’inducteur
Un seul inhibiteur modéré de l’une ou l’autre enzyme	Aucun ajustement dans l’étiquetage

Doses issues de l’étiquetage américain ; exemples issus de l’étiquetage européen et de la liste des médicaments en interaction de la FDA ^[9,25,26]

• À l’arrêt d’un inhibiteur, revenir à la dose initiale ^[9]
• Traitement adjuvant du TDM : aucun ajustement avec les inhibiteurs puissants du CYP2D6 tels que la fluoxétine ou la paroxétine, car les essais n’ont pas procédé à un ajustement pour ces médicaments ; il est néanmoins préférable de privilégier 1 à 2 mg dans ce cas, ce qui constitue une déduction pratique à partir de l’évaluation de la FDA ^[9,27]
  • Dans cette évaluation des essais dans la dépression, l’akathisie à 3 mg atteignait 24 % avec la fluoxétine ou la paroxétine contre 11 % avec les autres antidépresseurs, sans augmentation des arrêts de traitement ; l’évaluateur recommandait de réduire la dose de moitié, ce que l’étiquetage n’a pas retenu ^[9,27]
  • Un métaboliseur lent connu du CYP2D6 reçoit tout de même la moitié de la dose dans la dépression ^[9]
• Brexpiprazole en tant qu’agent responsable de l’interaction : les autres médicaments ne nécessitent aucun ajustement ; il n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur les substrats testés ^[9]

Interactions pharmacodynamiques

• Autres antipsychotiques :
  • Relais vers le brexpiprazole : envisager une titration croisée progressive (voir Indications › Schizophrénie) ^[25]
  • Relais depuis le brexpiprazole : arrêter le brexpiprazole et débuter l’antipsychotique suivant à sa dose la plus faible ; aucune titration croisée n’est nécessaire ^[25]
• Hypotension orthostatique additive avec les antihypertenseurs : vérifier les signes vitaux en position debout, en particulier pendant la titration ^[9,25]
• Alcool et autres médicaments à action centrale : faire preuve de prudence ^[25]

Formes pharmaceutiques

• Comprimés : 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg ^[9]
  • Les dosages de 0,25 mg et de 0,5 mg permettent d’administrer le quart ou la moitié de la dose en cas d’interactions avec les CYP (voir Pharmacocinétique) ; le dosage de 0,5 mg est également une dose initiale dans la dépression, la schizophrénie de l’adolescent et l’agitation liée à la démence (voir Indications) ^[9]
  • Tous les dosages ont le même coût, environ 49,50 $ le comprimé (environ 18 000 $ par an) ; une dose plus faible n’entraîne donc aucune économie ^[8]
    • La cariprazine de marque coûte à peu près autant ; les comprimés standard d’aripiprazole générique coûtent de 12 à 18 cents pièce ^[8]
• Considérations relatives à la formulation
  • À prendre une fois par jour, pendant ou en dehors des repas ^[9]
  • Les comprimés ne sont pas sécables ; la moitié ou le quart d’une dose de 3 mg nécessite deux comprimés (1 mg plus 0,5 mg, ou 0,5 mg plus 0,25 mg) ^[9]

Indications

Positionnement clinique

• L’efficacité est modeste dans les trois indications, et les principaux compromis sont l’akathisie dans la dépression et la prise de poids au cours de la première année (voir Effets indésirables) ^[5,13–16]
• TDM, en traitement adjuvant : traitement de première intention dans la mise à jour 2023 des recommandations CANMAT, tout comme l’aripiprazole ^[19]
  • Les recommandations américaines du Veterans Affairs citent l’augmentation par un antipsychotique de seconde génération parmi quatre options non hiérarchisées après une réponse partielle ou une absence de réponse ^[28]
• Schizophrénie : l’une des options possibles, les recommandations de l’APA ne privilégiant aucun antipsychotique par rapport aux autres, à l’exception éventuelle de la clozapine ^[20]
• Agitation dans la démence de type Alzheimer : uniquement après échec des approches non pharmacologiques ; l’étiquetage canadien limite en outre l’indication aux comportements agressifs ^[29,30]
  • Les critères de Beers recommandent d’éviter les antipsychotiques pour les troubles du comportement de la démence, sauf si les options non pharmacologiques documentées ont échoué ou si le patient met gravement en danger lui-même ou autrui ^[18]
• Situations où il est le plus raisonnable :
  • Une akathisie ou une activation sous aripiprazole motive le changement, et l’objectif est de rester sous un agoniste partiel ^[1,2]
    • Une moindre akathisie ou activation qu’avec l’aripiprazole est possible, mais non démontrée (voir Effets indésirables) ^[2,5,6]
  • La tolérance prime sur l’efficacité maximale dans la schizophrénie ^[5]
  • L’agitation dans la démence de type Alzheimer persiste malgré les approches non médicamenteuses, et la famille accepte un faible bénéfice moyen ainsi que l’avertissement relatif à la mortalité ^[9,17]
• Privilégier d’autres options :
  • Lorsque l’objectif prioritaire est un effet plus marqué sur les symptômes psychotiques aigus (olanzapine, rispéridone ou, lorsqu’il est disponible, amisulpride) ^[5]
  • Lorsque la tolérance est prioritaire dans la schizophrénie et que l’aripiprazole n’a pas été essayé
    • La méta-analyse en réseau de 2026 suggère l’aripiprazole, qui conserve une efficacité intermédiaire ^[5]
    • Les recommandations INTEGRATE de 2025 vont dans le même sens : en cas de premier épisode psychotique et en l’absence de préférence du patient, elles recommandent un médicament associé à une moindre charge d’effets indésirables, tel qu’un agoniste partiel D2 (par ex. l’aripiprazole), et leur tableau posologique inclut le brexpiprazole ^[31]
  • Lorsque l’augmentation par l’aripiprazole n’a pas été essayée
    • Même niveau de recommandation CANMAT, et l’aripiprazole se classait mieux sur la réponse et l’acceptabilité dans une méta-analyse en réseau de 2026, avec des intervalles qui se chevauchent ^[7,19]
  • Lorsque la prise de poids est inacceptable
    • L’aripiprazole, la cariprazine, la lurasidone et la ziprasidone ont entraîné une prise de poids moindre que le brexpiprazole dans les essais à court terme dans la schizophrénie, selon les estimations ponctuelles ^[5]
    • Ces quatre médicaments avaient des estimations ponctuelles inférieures à celles du brexpiprazole dans les essais dans la schizophrénie de plus de 13 semaines, avec des intervalles qui se chevauchent (voir Effets indésirables) ^[21]
  • Lorsqu’un antipsychotique n’est pas acceptable pour l’agitation liée à la démence
    • L’association dextrométhorphane-bupropion a la même indication, sans l’avertissement relatif à la mortalité propre aux antipsychotiques ^[32]
  • Lorsque le coût ou l’accès est déterminant : l’aripiprazole générique coûte quelques cents le comprimé, alors que le brexpiprazole n’existe que sous forme de spécialité de marque (voir Formes pharmaceutiques) ^[8]

Indications approuvées par la FDA

Trouble dépressif majeur, en traitement adjuvant des antidépresseurs (adultes)

• Approuvé en traitement adjuvant des antidépresseurs dans le TDM chez l’adulte ^[9]
  • Les patients des essais avaient échoué à un à trois traitements antidépresseurs au cours de l’épisode en cours, puis à un traitement antidépresseur prospectif de 8 semaines ^[9]
  • L’efficacité repose sur quatre essais positifs de 6 semaines ^[9,33–36]
    • Taille d’effet : faible, avec une différence moyenne standardisée de 0,20 par rapport au placebo à la semaine 6 dans une méta-analyse ^[13]
    • La dose de 1 mg ne s’est pas démarquée du placebo, et le fonctionnement ne s’est pas démarqué dans les essais ultérieurs ^[9,35,36]
    • Nombre de patients à traiter pour obtenir une réponse : 12 dans les deux essais de l’étiquetage, et 17 dans une méta-analyse incluant également des essais non publiés ^[13,37]
    • Les patients présentant une détresse anxieuse ont répondu au moins aussi bien, dans un sous-groupe prédéfini d’un essai et dans deux analyses post hoc financées par le promoteur ^[35,38,39]
  • Un essai de 24 semaines n’a pas atteint son critère de rémission et ne s’est pas démarqué sur la MADRS à la semaine 6 ; les données à plus long terme sont en ouvert ^[16,40]
• Comparaison avec les autres traitements adjuvants approuvés
  • Les recommandations CANMAT signalent que l’akathisie et la prise de poids sont communes au brexpiprazole et à l’aripiprazole ^[19]
  • Dans une méta-analyse en réseau de 2026 portant sur les antipsychotiques adjuvants approuvés ^[7]
    • Réponse : troisième rang, derrière la lumateperone et l’aripiprazole, avec des intervalles qui se chevauchent
    • Acceptabilité : troisième rang, derrière l’aripiprazole et la cariprazine, et davantage de patients ont arrêté le traitement que sous placebo
• Posologie ^[9]
  • Dose initiale : 0,5 mg ou 1 mg une fois par jour, en association à l’antidépresseur ; privilégier 0,5 mg en cas de crainte d’akathisie ^[41]
  • Titration : 1 mg, puis 2 mg, à intervalles d’une semaine
  • Dose cible : 2 mg une fois par jour
  • Dose maximale : 3 mg/jour
  • Conseil posologique : rester à 2 mg ; l’efficacité atteignait son maximum autour de 2 mg dans une méta-analyse dose-réponse, et la dose de 3 mg doublait l’akathisie dans les essais à doses fixes regroupés de l’étiquetage (14 % vs 7 %, bras issus d’essais différents) ^[9,42]

Schizophrénie

• Approuvé dans le traitement de la schizophrénie chez l’adulte et chez l’adolescent à partir de 13 ans ^[9]
  • Adolescents : approuvé en 2021 par extrapolation à partir des données chez l’adulte ^[43,44]
    • Un essai ultérieur de 6 semaines s’est révélé positif à 2-4 mg ^[9,45]
• Comparaison avec les autres antipsychotiques dans la schizophrénie
  • Efficacité : dans le groupe de faible efficacité d’une méta-analyse en réseau de 2026 portant sur 24 antipsychotiques, avec la lumateperone, l’iloperidone, la cariprazine et la lurasidone ^[5]
  • Tolérance : la même analyse a constaté que les agonistes partiels, brexpiprazole compris, étaient globalement mieux tolérés que les antagonistes dopaminergiques ^[5]
  • Par rapport à l’aripiprazole
    • En comparaison directe, non-infériorité rapportée sur les symptômes à 6 semaines, avec des événements indésirables similaires, dans un essai en double aveugle mené en Chine et financé par Otsuka ^[46,47]
    • Une méta-analyse en réseau antérieure portant sur des essais à court terme n’a trouvé aucune différence significative sur aucun critère dans son analyse principale ^[6]
    • Une moindre akathisie est possible, mais non démontrée (voir Effets indésirables) ^[5,6]
• Posologie chez l’adulte ^[9]
  • Dose initiale : 1 mg une fois par jour du jour 1 au jour 4
  • Titration : 2 mg du jour 5 au jour 7, puis jusqu’à 4 mg à partir du jour 8
  • Dose cible : 2 à 4 mg une fois par jour
  • Dose maximale : 4 mg/jour
  • Conseil posologique : atteindre 2 mg, puis passer à 4 mg si la réponse est insuffisante et si la tolérance le permet ^[9,48–50]
• Posologie chez l’adolescent (13 à 17 ans) ^[9]
  • Dose initiale : 0,5 mg une fois par jour du jour 1 au jour 4
  • Titration : 1 mg du jour 5 au jour 7, 2 mg au jour 8, puis paliers hebdomadaires de 1 mg
  • Dose cible : 2 à 4 mg une fois par jour
  • Dose maximale : 4 mg/jour
• Relais vers le brexpiprazole :
  • Envisager une titration croisée progressive sur environ 4 semaines ^[25,51]
  • Les relais depuis l’aripiprazole ont rarement échoué, alors que les relais depuis l’olanzapine demandent plus de prudence, des événements indésirables graves ayant conduit à l’arrêt, selon une analyse post hoc rédigée par le promoteur ^[52]

• Une revue systématique de 2025 n’a identifié aucune comparaison randomisée de stratégies de relais pour le brexpiprazole ^[53]

  • Relais progressif : moins d’événements indésirables qu’avec des relais plus rapides, pour une amélioration similaire, dans une analyse post hoc rédigée par le promoteur ^[51]
  • Plateau : environ un patient sur dix a interrompu le traitement pour événements indésirables lors du relais depuis l’olanzapine, la rispéridone ou la palipéridone, dans une étude ouverte à un seul bras ^[54]

• Les patients atteints de schizophrénie résistante au traitement ont plus souvent échoué lors du relais, dans une série rétrospective ^[55]

• Relais à partir du brexpiprazole :

  • L’arrêter et débuter le nouvel antipsychotique à sa dose la plus faible ; aucune titration croisée n’est nécessaire, le brexpiprazole étant éliminé en 1 à 2 semaines ^[25]

Agitation associée à la démence due à la maladie d’Alzheimer

• Approuvé en mai 2023 comme premier médicament dans cette indication ^[56]
  • Porte l’avertissement encadré de classe sur la mortalité : les décès ont été plus fréquents que sous placebo dans les essais de 12 semaines, un excès que la FDA a jugé cohérent avec celui de la classe (voir Effets indésirables) ^[9,57]
• Ce que signifie le bénéfice en pratique
  • S’attendre à une amélioration moyenne modeste : 3 à 6 points sur l’échelle d’agitation de 29 à 203 dans deux méta-analyses, et un nouvel essai pourrait raisonnablement n’en montrer aucune ^[9,11,12]
  • Le mettre en balance avec des scores de parkinsonisme légèrement aggravés et l’avertissement sur la mortalité (voir Effets indésirables) ^[9,11]
  • Le rapport bénéfice-risque est débattu
    • Une association de consommateurs a soutenu que le bénéfice ne l’emporte pas sur le risque ^[58]
    • Le comité consultatif conjoint a voté par 9 voix contre 1 que les données identifient une population chez laquelle les bénéfices l’emportent sur les risques ^[59]
  • Un bénéfice plus important en présence de symptômes psychotiques associés reste une hypothèse : 9,2 vs 4,2 points par rapport au placebo, avec des intervalles qui se chevauchent, dans une analyse post hoc exploratoire rédigée par le promoteur ; la psychose liée à la démence sans agitation n’est pas une utilisation approuvée ^[9,60]
• Posologie ^[9]
  • Dose initiale : 0,5 mg une fois par jour du jour 1 au jour 7
  • Titration : 1 mg du jour 8 au jour 14, puis 2 mg à partir du jour 15
  • Dose cible : 2 mg une fois par jour
  • Dose maximale : 3 mg/jour, uniquement après au moins 14 jours à 2 mg
  • Conseil posologique :
    • Ne pas s’en tenir à 1 mg : cette dose ne s’est pas distinguée du placebo dans l’essai de la notice américaine et n’est pas approuvée aux États-Unis ^[9]
    • Prévoir jusqu’à 12 semaines avant de juger la réponse : la séparation d’avec le placebo est survenue entre 6 et 12 semaines, et la durée optimale d’un essai thérapeutique est inconnue ^[14]
    • L’administrer quotidiennement ; il ne convient pas à une utilisation ponctuelle

Utilisations hors AMM et émergentes

• Trouble de stress post-traumatique : non approuvé, efficacité non établie ; ne constitue pas un choix hors AMM raisonnable ^[61,62]
  • La FDA a refusé d’approuver le brexpiprazole instauré en association avec la sertraline, après que son comité consultatif a voté par 10 voix contre 1, en juillet 2025, que l’efficacité n’avait pas été établie ^[61,62]
  • Deux essais sur trois étaient positifs (environ 5 points sur la CAPS-5 par rapport à la sertraline seule) ; une méta-analyse de quatre essais a regroupé 3,8 points, sans différence sur l’évaluation globale de la sévérité par le clinicien et avec une prise de poids de 1,5 kg ^[63–66]
• Autres utilisations étudiées, toutes négatives ou préliminaires
  • Manie du trouble bipolaire de type I : deux essais de phase 3 négatifs ^[67]
  • Trouble de la personnalité borderline : un essai de phase 2 n’a pas atteint son critère de jugement principal, avec une akathisie chez 14 % vs 1 % ; un petit essai académique ne s’est distingué qu’à la semaine 12, avec de nombreux abandons ^[68,69]
  • Irritabilité dans le trouble du spectre de l’autisme : efficacité non démontrée, avec davantage de somnolence et de prise de poids ^[9,70]

Effets indésirables

Dans les essais portant sur la schizophrénie, le brexpiprazole n’était ni activateur ni sédatif ^[2]

La prise de poids sur la première année est plus importante que ne le suggèrent les essais à court terme (données en ouvert) : dans la dépression, l’essentiel survient au cours des 6 premiers mois, tandis que dans la schizophrénie elle se poursuit tout au long de l’année ^[9,15,16]

L’akathisie est l’un des effets indésirables les plus fréquents dans la dépression en traitement adjuvant, où elle augmentait avec la dose ^[9,37]

Effets indésirables les plus fréquents

Akathisie

• Dépendante de la dose dans la dépression en traitement adjuvant : 4 %, 7 % et 14 % à 1, 2 et 3 mg vs 2 % sous placebo ; l’agitation motrice augmentait elle aussi avec la dose ^[9]
• Proche du placebo dans les autres indications (schizophrénie 4 % à 7 % vs 5 % ; agitation dans la démence 1 % vs 0 % ; adolescents 4 % vs 3 %) ^[9,37]
• Les taux à long terme différaient selon les études ^[16,71]
• En association avec la fluoxétine ou la paroxétine, surveiller l’apparition d’une akathisie à mesure que la dose augmente (voir Pharmacocinétique) ^[27]
• Prise en charge
  • Réduire d’abord la dose ^[72]
  • Dans la dépression, débuter à 0,5 mg plutôt qu’à 1 mg (moins d’akathisie dans une comparaison inter-essais) ^[41]
  • Traitement adjuvant : la mirtazapine (15 mg une fois par jour) ou le propranolol (10 à 30 mg deux à trois fois par jour) sont les ajouts habituels, avec un faible niveau de confiance et sans preuve d’efficacité à long terme ^[31,72,73]
    • Choisir selon le profil du patient : la mirtazapine est sédative, et le propranolol nécessite une surveillance de la pression artérielle à mesure que la dose augmente ^[20,72]
    • Une cure courte de benzodiazépine, ou la vitamine B6 à forte dose, pourrait également être utile, avec un très faible niveau de confiance ^[72,73]
    • Les anticholinergiques ne sont pas recommandés en routine, et ils ajoutent des effets cognitifs et anticholinergiques ^[72]
• Par rapport aux autres agonistes partiels : une akathisie moindre qu’avec l’aripiprazole est possible, mais non démontrée ^[5,6]
  • Dans la schizophrénie aiguë :
    • Une méta-analyse en réseau de 2026 a classé le brexpiprazole dans le groupe à moindre risque, et l’aripiprazole et la cariprazine dans le groupe à risque plus élevé ^[5]
    • Les comparaisons directes avec l’aripiprazole allaient dans le même sens, sans atteindre la significativité ^[5]
  • Dans la dépression, les données sont contrastées et toutes indirectes ^[2,41,74]

Symptômes extrapyramidaux autres que l’akathisie

• Légèrement supérieurs au placebo dans chaque indication chez l’adulte (dépression 6 % vs 3 % ; schizophrénie 5 % vs 4 % ; agitation associée à la démence 3 % vs 2 %) ^[9]
• Tremblement (dépression 4 % vs 2 %) ^[9]
• Chez les personnes âgées atteintes de démence, les scores de parkinsonisme se sont légèrement aggravés dans deux méta-analyses ^[11,75]

Effets psychiatriques

• Somnolence (dépression 4 % vs 1 % ; schizophrénie 5 % vs 3 % ; agitation associée à la démence 3 % vs 1 %) ^[9]
  • Fait partie des antipsychotiques les moins sédatifs dans la schizophrénie aiguë, avec la cariprazine, l’aripiprazole et la lurasidone ^[5]
• Insomnie (agitation associée à la démence 4 % vs 3 % ; 9 % au cours d’une année de traitement en ouvert dans la schizophrénie) ^[9,15]

Effets gastro-intestinaux

• Nausées, dyspepsie, diarrhée, constipation, augmentation de l’appétit et sécheresse buccale, tous légèrement supérieurs au placebo ^[9]

Effets cardiovasculaires

• Hypotension orthostatique 1 % ou moins et syncope 0,1 % à 0,2 %, au niveau du placebo ou proches de celui-ci ^[9]
  • Le risque est maximal pendant la titration ; il convient donc de contrôler les signes vitaux en orthostatisme chez les patients vulnérables
• Sensations vertigineuses (dépression 3 % vs 1 % ; agitation associée à la démence 3 % vs 2 %) ^[9]
• QTc : aucun allongement cliniquement pertinent à 3 à 4 fois la dose maximale ^[9]
  • Fait partie des antipsychotiques ayant l’effet le plus faible sur le QTc dans la méta-analyse en réseau de 2026 ^[5]

Effets indésirables graves ou rares

Modifications métaboliques

• Prise de poids : modeste au début, plus marquée sur une année
  • À 6 semaines : +1,0 à +1,6 kg vs +0,2 à +0,3 kg sous placebo ; presque nulle chez les personnes âgées atteintes de démence sur 12 semaines ^[9,37,76]
  • Sur une année, dans les études en ouvert : environ +2 à +3 kg, avec 19 % à 30 % des patients prenant 7 % ou plus ; moins de la moitié ont terminé l’année ^[9,15,16]
  • Adolescents : suivre le poids en regard de la croissance attendue ^[9]
• Par rapport à l’aripiprazole et à la cariprazine : prise de poids plus importante selon les estimations ponctuelles dans les essais menés dans la schizophrénie, à court et à long terme (chiffres ci-dessous) ^[5,21]
  • À court terme : +1,0 kg par rapport au placebo vs +0,6 kg pour les deux autres dans une méta-analyse en réseau de 2026 ; dans une autre, le brexpiprazole entraînait une prise de poids par rapport au placebo, contrairement à l’aripiprazole et à la cariprazine ^[5,77]
  • À long terme : +1,9 kg vs +0,4 kg et +0,6 kg dans les essais de plus de 13 semaines, avec un intervalle large pour le brexpiprazole qui traversait zéro ^[21]

• Glycémie et lipides :
  • Variations à court terme proches du placebo, hormis des élévations des triglycérides légèrement plus fréquentes ^[9]
    • Fait partie des cinq profils métaboliques les plus favorables dans une méta-analyse en réseau à court terme, sans aggravation des valeurs moyennes ^[77]
  • Passages à des valeurs élevées dans les études en ouvert à long terme, sans groupe de comparaison ^[9]
    • Glycémie à jeun : 9 % à 10 % des patients normaux ou limites à l’inclusion (20 % dans une extension de 12 semaines dans la démence)
    • Triglycérides : 13 % à 17 % des patients normaux à l’inclusion
• Surveillance selon l’étiquetage : glycémie à jeun et lipides à l’inclusion puis périodiquement ; poids à l’inclusion puis fréquemment ^[9]

Prolactine

• Faibles élévations, principalement chez les femmes ^[78]
• Chez les adolescents : dans un essai de 6 semaines, 29 % des filles et 21 % des garçons sont passés au-dessus des valeurs normales, contre 5 % et 7 % sous placebo ^[9]
  • Dans l’étude ouverte à long terme chez l’adolescent, la FDA a noté une incidence élevée de valeurs anormales de prolactine, sans groupe de comparaison ^[43]
• Les scores de fonction sexuelle se sont améliorés sur un an de traitement adjuvant en ouvert dans la dépression, chez les cas observés (moins de la moitié ont terminé l’étude) et sans groupe de comparaison ^[16]

Troubles du contrôle des impulsions

• La notice met en garde contre l’apparition de nouvelles pulsions intenses (jeu pathologique, pulsions sexuelles, achats compulsifs, hyperphagie boulimique) :
  • Interroger les patients et leurs aidants dès la première consultation de suivi
  • Les cas dont le délai d’apparition est documenté surviennent le plus souvent précocement (médiane de 8 jours) ^[79]
  • Envisager de réduire la dose ou d’arrêter le médicament si elles apparaissent ^[9]

Mortalité chez les personnes âgées atteintes de démence

• L’indication dans l’agitation n’a pas supprimé la mise en garde encadrée (boxed warning) : discuter du risque de mortalité avec la famille et le mettre en balance avec le faible bénéfice (voir Indications) ^[9]

Dyskinésie tardive et autres mises en garde de classe

• Les mises en garde de classe s’appliquent, notamment la dyskinésie tardive (rare dans un essai d’un an), le syndrome malin des neuroleptiques, les convulsions, la dysphagie et le dérèglement de la thermorégulation ^[9,15]

Autres réactions rares

• Hématologiques : leucopénie et neutropénie, comme pour la classe ^[9]
  • En cas de taux de leucocytes ou de neutrophiles bas avant le traitement, ou d’antécédents de leucopénie ou de neutropénie d’origine médicamenteuse, contrôler fréquemment la numération sanguine au cours des premiers mois, comme le recommande la notice ^[9]
  • Arrêter le traitement si le nombre absolu de neutrophiles passe sous 1000/mm³ ^[9]
• Idées et comportements suicidaires : comme traitement de la dépression, il comporte la mise en garde encadrée des antidépresseurs pour les patients âgés de 24 ans et moins ; surveiller étroitement en début de traitement et après les changements de dose ^[9]
• L’hypersensibilité est la seule contre-indication de la notice américaine ; les réactions ont inclus éruption cutanée, œdème du visage, urticaire et anaphylaxie ^[9]

Utilisation dans des populations particulières

Grossesse

• Discuter des projets de grossesse et de la contraception avant l’instauration du traitement ^[80]
  • L’Union européenne ne recommande pas le brexpiprazole pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception ^[25]
• Les données sur la grossesse humaine concernant le brexpiprazole sont trop peu nombreuses pour estimer le risque
  • Cinq grossesses exposées dans des cas cliniques et séries de cas publiés ^[81–83]
  • Des notifications spontanées d’événements indésirables liés à la grossesse, qui ne permettent pas de déterminer la fréquence des problèmes ^[84]
• L’exposition au troisième trimestre comporte le risque propre à la classe de signes extrapyramidaux et de sevrage néonatals : surveiller le nouveau-né ^[9]
  • Dans un registre américain, environ un tiers des nourrissons exposés à des antipsychotiques de seconde génération présentaient au moins un signe de mauvaise adaptation néonatale, un taux comparable à celui observé après un ISRS ou un IRSN (données préliminaires) ^[85]
• Prise en charge par décision médicale partagée, en pesant les risques de l’arrêt du traitement, dont la rechute ^[9,86]

Allaitement

• Privilégier un autre agent chez une patiente qui souhaite allaiter :
  • Arrêter l’agoniste partiel pendant l’allaitement, ou ne pas allaiter s’il doit être poursuivi, suggère une revue de classe ; cette revue s’appuie surtout sur l’aripiprazole et qualifie les données de non tranchées ^[84]
  • Si le brexpiprazole est poursuivi, surveiller la lactation et le poids du nourrisson
    • Pour le brexpiprazole, la réduction de la production lactée repose sur quelques notifications de pharmacovigilance et sur une supplémentation occasionnelle en lait artificiel dans une série de trois nourrissons ^[82,84]
• Aucune étude sur la lactation ^[9]
  • Un cas sous trois antipsychotiques a situé la dose relative reçue par le nourrisson à moins de 1,1 %, en dessous du seuil de 10 % conventionnellement considéré comme compatible ; données trop limitées pour établir l’innocuité ^[83,87]
  • Évolution des nourrissons : aucun sevrage ni événement indésirable grave au cours du premier mois dans une série de trois nourrissons, et croissance normale jusqu’à 6 mois chez un nourrisson exclusivement allaité ^[81,82]
• Réévaluer le nourrisson une fois qu’une nouvelle dose a atteint l’état d’équilibre (10 à 12 jours), et s’attendre à ce que l’exposition persiste 1 à 2 semaines après l’arrêt ^[9,25,87]

Insuffisance hépatique

• Légère (Child-Pugh A) : aucun ajustement posologique ^[9]
• Modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) :
  • Maximum 2 mg/jour dans la dépression et l’agitation liée à la démence, 3 mg/jour dans la schizophrénie ^[9]

Insuffisance rénale

• Clairance de la créatinine inférieure à 60 mL/min :
  • Maximum 2 mg/jour dans la dépression et l’agitation liée à la démence, 3 mg/jour dans la schizophrénie ^[9]
• Dialyse : aucune recommandation posologique dans la notice ^[9]

Sujets âgés

• Débuter à la borne inférieure de l’intervalle posologique : seuls 3 % des patients des essais portant sur la schizophrénie et la dépression étaient âgés de 65 ans ou plus ^[9]
  • Nombre d’entre eux ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables dans les études ouvertes sur la dépression ^[71,88]
    • 18 % des sujets âgés sur 26 semaines ^[88]
    • Plus de la moitié des patients de 65 ans ou plus naïfs de brexpiprazole, sur un an à dose fixe de 2 mg (18 sur 31) ^[71]
• Surveiller les chutes : évaluer le risque de chute à l’instauration puis périodiquement sous traitement au long cours lorsque la maladie ou d’autres médicaments s’ajoutent à la sédation, à l’hypotension orthostatique ou à l’instabilité ^[9]
• Avant d’augmenter la dose pour une agitation, garder à l’esprit que l’acathisie chez un patient âgé peut être confondue avec de l’agitation
• Le risque de dyskinésie tardive est le plus élevé chez les sujets âgés, en particulier chez les femmes âgées ^[9]

Noms commerciaux

• États-Unis : Rexulti ^[9]
  • Princeps uniquement en pratique : douze demandes de générique sont approuvées, mais aucun générique n’apparaît dans l’enquête nationale sur les coûts d’acquisition en octobre 2026 ^[8,89]
    • Avec l’exclusivité pédiatrique, les brevets courent jusqu’en juin 2029 (substance) et avril 2033 (un brevet de produit) ^[89]
• Canada : Rexulti ^[29]
• Autres pays/régions : Rxulti (Union européenne) ; Rexulti (Japon, Australie, Suisse) ; Rexulti, Brexil, Laplex, Brexan et Bremidan (Argentine) ; aucun produit britannique répertorié dans l’electronic medicines compendium (emc) ^{[25,30,90–95]}
• Différences pratiques entre les notices consultées :
  • La dépression en traitement adjuvant n’est une indication que dans les notices américaine, canadienne, japonaise et argentine ^{[9,25,29,30,90–92]}
  • L’agitation dans la démence de type Alzheimer est approuvée aux États-Unis et au Japon ; au Canada, en Australie et en Suisse, uniquement après échec des approches non médicamenteuses (le Canada exige en outre des comportements agressifs) ; elle ne l’est pas dans l’UE ^{[9,25,29,30,90,91]}
  • Comme la notice américaine, les notices de l’UE et de la Suisse couvrent la schizophrénie à partir de 13 ans ; les notices canadienne et australienne, les adultes uniquement ^{[9,25,29,30,91]}
  • La notice japonaise fixe pour toutes les indications une dose de 2 mg/jour ou moins, soit la moitié du maximum américain de 4 mg dans la schizophrénie, et retient 1 mg comme dose usuelle pour l’agitation liée à la démence ^[9,90]

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