Vilazodone : pharmacologie, indications, recommandations posologiques et effets indésirables

En bref

La vilazodone est un ISRS doté d’un agonisme partiel des récepteurs 5-HT1A, approuvé dans le traitement du trouble dépressif majeur. Malgré des avantages théoriques liés à l’agonisme partiel des récepteurs 5-HT1A (délai d’action plus court, moins d’effets indésirables sexuels), les essais cliniques ne montrent pas de supériorité constante par rapport aux ISRS standard. En pratique clinique, la prise avec de la nourriture est indispensable pour assurer une biodisponibilité adéquate, et une titration progressive est nécessaire afin de minimiser les effets indésirables gastro-intestinaux.

• Quand envisager la vilazodone :
  • Traitement antérieur limité par des effets indésirables sexuels, lorsque le bupropion ou la mirtazapine ne sont pas des alternatives souhaitables
    • Informer le patient que les avantages potentiels concernant les effets indésirables sexuels restent non concluants ; l’incidence était relativement faible chez les patients sans dysfonction sexuelle préexistante.
  • La neutralité pondérale est une priorité.
  • Après 1 à 2 essais thérapeutiques infructueux (choix raisonnable après échec ou intolérance à un ISRS/IRSN)
  • Trouble anxieux généralisé comorbide ou trouble dépressif majeur avec détresse anxieuse (données probantes mitigées)
    • Des analyses regroupées/post-hoc d’essais contrôlés randomisés montrent un signal versus placebo dans les sous-groupes dépression-anxiété, sans supériorité par rapport aux ISRS/IRSN
    • Peut être considérée comme un choix raisonnable au sein de la classe des ISRS lorsque l’anxiété est au premier plan
• Envisager des alternatives lorsque :
  • Un délai d’action plus court est recherché ; cela n’a pas été démontré pour la vilazodone. Envisager des options à délai d’action plus court (p. ex., eskétamine ; dextrométhorphane-bupropion ; électroconvulsivothérapie/kétamine IV)
  • Le patient ne peut pas prendre le médicament de manière fiable avec de la nourriture (risque d’exposition sous-thérapeutique et de non-réponse)
  • Une utilisation pendant la grossesse ou l’allaitement est nécessaire (données limitées)

Pharmacodynamie et mécanisme d’action

• La vilazodone est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A ^[1,2]

• Ce double mécanisme est souvent désigné par le terme d’inhibiteur de la recapture et agoniste partiel sérotoninergique (SPARI) ou « multimodal » ^[1,2]

  • Cependant, ce rationnel pharmacologique reste hypothétique et ne s’est pas traduit par une supériorité clinique constante par rapport aux thérapies standard ^[2]

• La vilazodone présente une affinité minimale pour les transporteurs de la noradrénaline et de la dopamine ^[3]

• Composante agoniste partielle des récepteurs 5-HT1A

  • Sélectivité pour les récepteurs : la vilazodone présente une sélectivité pour les récepteurs 5-HT1A supérieure à celle de la buspirone (un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A utilisé dans l’anxiété) ^[4]

  • Allégation : délai d’action plus court

    • Rationnel mécanistique : l’agonisme partiel des récepteurs 5-HT1A pourrait accélérer la réponse en désensibilisant les autorécepteurs présynaptiques 5-HT1A ^[4]
      • L’activation de ces autorécepteurs présynaptiques 5-HT1A en début de traitement par un ISRS peut supprimer la décharge des neurones sérotoninergiques, contribuant ainsi au délai d’action antidépresseur habituel de 2 à 4 semaines
    • Synthèse des données probantes : les données comparatives solides confirmant un délai d’action cliniquement significativement plus court avec la vilazodone font défaut ^[2]
    • Une méta-analyse en réseau n’a mis en évidence aucun avantage définitif en termes de délai d’action précoce, et les essais contrôlés randomisés n’ont pas montré de séparation plus précoce par rapport aux autres antidépresseurs. ^[2,5,6]

  • Allégation : anxiété/détresse anxieuse

    • Des analyses regroupées dans le trouble dépressif majeur montrent un signal versus placebo dans les sous-groupes dépression-anxiété ^[7]
    • Perspective comparative : aucune preuve d’avantage par rapport aux ISRS/IRSN ; à envisager comme option de la classe des ISRS lorsque l’anxiété est au premier plan ^[2]

  • Allégation : effets indésirables sexuels

    • Pourrait potentiellement réduire la dysfonction sexuelle par rapport aux ISRS, mais les comparaisons contrôlées avec d’autres antidépresseurs donnent des résultats incohérents ^[2]

Pharmacocinétique

Métabolisme et interactions pharmacocinétiques

• La vilazodone est largement métabolisée au niveau hépatique, principalement par le CYP3A4 (voie principale) ^[3]
• Contributions mineures du CYP2C19 et du CYP2D6

• Considérations relatives à la biodisponibilité :
  • Doit être pris avec de la nourriture
  • La biodisponibilité absolue de la vilazodone est de 72 % lorsqu’elle est prise avec de la nourriture.
  • La prise à jeun diminue l’ASC d’environ 50 % et la Cmax d’environ 60 %, risquant une exposition sous-thérapeutique. ^[3]
• Interactions médicamenteuses
  • Augmentation des taux de vilazodone par :
    • Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, voriconazole)
    • Réduire la dose de vilazodone à un maximum de 20 mg/jour ^[3]
    • Reprendre la dose initiale à l’arrêt de l’inhibiteur
  • Diminution des taux de vilazodone par :
    • Les inducteurs puissants du CYP3A4 (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine)
    • Envisager d’augmenter la dose de vilazodone jusqu’à 80 mg/jour après 14 jours d’utilisation concomitante ^[3]
    • Reprendre progressivement la dose initiale dans les 14 jours suivant l’arrêt de l’inducteur ^[3]
• Glycoprotéine P :
  • La vilazodone peut inhiber la glycoprotéine P (PGP), augmentant potentiellement les concentrations plasmatiques des substrats de la PGP.
    • Cependant, la pertinence clinique de l’inhibition de la PGP par la vilazodone reste incertaine ^[2,8]
  • L’utilisation concomitante avec la digoxine, un substrat de la PGP à index thérapeutique étroit, peut augmenter les taux de digoxine ^[3]
  • Mesurer les concentrations sériques de digoxine avant l’initiation d’une utilisation concomitante, surveiller les taux et réduire la dose de digoxine si nécessaire ^[3]

Interactions pharmacodynamiques

• IMAO
  • Une période de sevrage de 14 jours est requise lors du passage à un IMAO ou depuis un IMAO ^[3]
  • Cela inclut les IMAO destinés à un usage psychiatrique (p. ex., phénelzine, tranylcypromine) ainsi que d’autres agents aux propriétés IMAO, tels que l’antibiotique linézolide et le bleu de méthylène par voie intraveineuse.
• Médicaments sérotoninergiques (p. ex., ISRS, IRSN, ATC, triptans)
  • L’utilisation concomitante augmente le risque de syndrome sérotoninergique
  • Surveiller étroitement l’apparition de symptômes. En cas de syndrome sérotoninergique, interrompre le traitement ^[3]
• Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires ou AINS
  • L’utilisation de médicaments interférant avec la recapture de la sérotonine augmente le risque d’événements hémorragiques, en particulier lors de l’utilisation concomitante d’AINS, d’aspirine, d’antiagrégants plaquettaires ou d’anticoagulants ^[2,9]
  • La liaison aux protéines plasmatiques de la vilazodone à 96-99 % pourrait potentiellement déplacer d’autres médicaments fortement liés aux protéines à index thérapeutique étroit, notamment la warfarine et la digoxine ^[2]
  • Chez les patients sous warfarine, surveiller attentivement les indices de coagulation lors de l’initiation, de la titration ou de l’arrêt de la vilazodone ^[3]

Demi-vie

• La demi-vie de la vilazodone est d’environ 25 heures ^[3]

Formes pharmaceutiques

• Comprimés à libération immédiate :
  • 10 mg, 20 mg, 40 mg
  • Nom commercial : Viibryd
  • Kit de démarrage disponible (contient des comprimés à 10 mg et 20 mg pour la titration)
• Considérations galéniques
  • Doit être pris avec de la nourriture pour garantir une absorption adéquate
  • Peut être pris le matin ou le soir, bien que certains patients préfèrent la prise matinale en cas d’effet activateur
  • Les comprimés peuvent être sécables si nécessaire pour la titration posologique

Indications

Indications approuvées par la FDA

Trouble dépressif majeur (TDM)

• La vilazodone est approuvée pour le traitement du TDM chez l’adulte ^[10]

  • Les dernières recommandations (CANMAT 2024) classent la vilazodone comme antidépresseur de première intention (contre deuxième intention dans le CANMAT 2016) ^[10]

• Malgré des mécanismes théoriques suggérant une efficacité accélérée, aucune donnée convaincante ne démontre un délai d’action plus rapide par rapport aux autres antidépresseurs ^[2]

• TDM et anxiété comorbide

  • Données globalement mitigées ; aucune supériorité par rapport aux ISRS/IRSN ^[2]
    • Des analyses groupées/post-hoc ont montré de plus grandes améliorations par rapport au placebo dans les sous-groupes présentant une dépression anxieuse ^[7]
    • Cependant, le citalopram 40 mg/jour a amélioré le score HAM-A par rapport au placebo, alors que la vilazodone 20/40 mg/jour ne l’a pas fait ^[6]

• Posologie :

  • Dose initiale : 10 mg une fois par jour avec de la nourriture pendant 7 jours ^[3]
  • Titration :
    • Après 7 jours, augmenter la dose à 20 mg une fois par jour avec de la nourriture.
    • La dose peut être portée à 40 mg une fois par jour après un minimum de 7 jours supplémentaires ^[3]
    • Ce schéma de titration vise à réduire les effets indésirables gastro-intestinaux.
  • Dose cible : 20 mg à 40 mg une fois par jour.
  • Dose maximale : 40 mg/jour.
  • Ajustements posologiques
    • En association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 : maximum 20 mg/jour
    • En association avec des inducteurs puissants du CYP3A4 pendant >14 jours : peut être augmentée jusqu’à 80 mg/jour

• En cas de réponse insuffisante

  • Vérifier que les prises sont effectuées avec de la nourriture (le jeûne réduit l’exposition d’environ 50 %), rechercher des inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4 et évaluer la tolérance gastro-intestinale avant de conclure à une non-réponse

Utilisations hors indication

Trouble anxieux généralisé (TAG)

• Non recommandée en première intention à ce stade.
• Trois essais cliniques randomisés (ECR) financés par l’industrie ont montré que la vilazodone 20–40 mg/jour améliorait les scores à l’échelle d’anxiété de Hamilton (HAM-A) par rapport au placebo [ ^[11]; ^[12,13]
  • La dose de 40 mg s’est constamment distinguée du placebo ; la dose de 20 mg a donné des résultats mitigés
• Les critères de jugement fonctionnels étaient moins robustes ; davantage d’effets indésirables gastro-intestinaux que sous placebo
• Taille d’effet globalement faible et risque de biais modéré rapportés en méta-analyse ^[14]

Trouble d’anxiété sociale

• Un petit ECR pilote a montré une amélioration plus importante par rapport au placebo à 12 semaines ^[15]
• Des recherches complémentaires sont nécessaires

Trouble obsessionnel-compulsif
(TOC)

• Les revues de la littérature ne recensent aucun essai clinique documenté de la vilazodone dans le TOC
  (malgré la rationale théorique liée aux récepteurs 5-HT1A) ^[16]
• L’utilisation n’est pas fondée sur des données probantes à ce stade.

Effets indésirables

Effets indésirables les plus fréquents

• Gastro-intestinaux ^[3]
  • Diarrhée (incidence : 26-29 %)
    • Effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquent ^[17]
    • Généralement transitoire et s’améliore avec la poursuite du traitement
  • Nausées (incidence : 22-24 %)
    • Cause la plus fréquente d’arrêt du traitement (1,4 %) ^[3]
    • Effet dose-dépendant
    • Survient généralement au cours des 1-2 premières semaines de traitement
    • Peut être minimisée en prenant le médicament avec de la nourriture, comme recommandé
  • Sécheresse buccale (incidence : 7-8 %)
  • Vomissements (incidence : 4-5 %)
• Neurologiques/Psychiatriques ^[3]
  • Céphalées (incidence : 14-15 %)
  • Insomnie (incidence : 6-7 %)
    • Peut être gérée par une administration matinale
    • Envisager une réduction de dose ou une titration plus lente en cas de persistance
  • Vertiges (incidence : 6-8 %)
  • Rêves anormaux (incidence : 2-3 %)
  • Somnolence (incidence : 4-5 %)
  • Paresthésies (incidence : 2 %)

Autres effets indésirables

• Dysfonction sexuelle
  • Les allégations d’un risque moindre par rapport aux ISRS restent non prouvées ; les taux rapportés ont été influencés par la dysfonction sexuelle préexistante ^[2]
    • Chez les patients sans dysfonction préexistante, l’incidence était relativement faible (~8 %), mais aucun avantage robuste en comparaison directe n’a été établi
      ^[2]
  • Hommes : orgasme anormal 2 %, dysfonction érectile 3 %, diminution de la libido 3-4 %, trouble de l’éjaculation 2 % ^[3]
  • Femmes : orgasme anormal 1 %, diminution de la libido 2 % ^[3]
• Variation de poids
  • Généralement neutre sur le plan pondéral dans les études cliniques ^[6,18]
  • Essais à court terme : variation de poids moyenne de 0,2–0,4 kg sous vilazodone contre 0,1–0,4 kg sous placebo ; une prise de poids ≥ 7 % est survenue chez 1 % des patients (vilazodone) contre 0,4 % (placebo) ^[17,18]
  • Long terme (étude ouverte de 52 semaines) : augmentation moyenne de 1,7 kg ; seulement 2 arrêts de traitement liés à une prise de poids. ^[19]
• Arrêt du traitement
  • Les symptômes du syndrome d’arrêt sont peu fréquents avec la vilazodone
    ^[2]
  • Cependant, la vilazodone agissant comme inhibiteur de la recapture de la sérotonine, une diminution progressive de la dose sur 1–2 semaines est recommandée dans la mesure du possible pour les patients devant arrêter le traitement ^[8]
    • Arrêt depuis 40 mg/jour : réduire à 20 mg/jour pendant 4 jours, puis à 10 mg/jour pendant 3 jours avant l’arrêt complet ^[3]
    • Arrêt depuis 20 mg/jour : réduire à 10 mg/jour pendant 7 jours avant l’arrêt ^[3]

Effets indésirables graves

• Syndrome sérotoninergique
  • Le risque augmente en cas d’utilisation concomitante d’autres médicaments sérotoninergiques
  • Peut également survenir en monothérapie (incidence de 0,1 % dans les essais de pré-commercialisation) ^[3]
• Pancréatite aiguë (post-commercialisation) ^[20]
  • Rare ; à envisager chez les patients présentant des douleurs abdominales sévères (± nausées/vomissements) ^[3]
• Risque hémorragique
  • Peut altérer l’agrégation plaquettaire, en particulier lors d’une utilisation concomitante d’AINS, d’antiplaquettaires ou d’anticoagulants ^[2,9]
  • Faire preuve de prudence chez les patients à risque hémorragique.
  • Chez les patients sous warfarine, surveiller attentivement les indices de coagulation lors de l’instauration, de la titration ou de l’arrêt de la vilazodone ^[3]
• Hyponatrémie
  • Un cas publié d’hyponatrémie associée à la vilazodone
    ^[21]
  • Peut survenir comme avec d’autres antidépresseurs sérotoninergiques, souvent dans le cadre d’un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) ^[3]
  • Risque plus élevé chez les patients âgés et ceux prenant des diurétiques ^[3]
• Idées/comportements suicidaires (mise en garde encadrée)
  • Surveiller étroitement lors de l’instauration et des modifications de dose ; non approuvé en pédiatrie. ^[3]
• Activation d’un épisode maniaque/hypomaniaque
  • Rechercher un trouble bipolaire ; surveiller la diminution du besoin de sommeil et les idées de grandiosité. ^[3]
• Glaucome à angle fermé
  • La mydriase peut déclencher une crise de fermeture de l’angle chez les patients présentant un angle iridocornéen anatomiquement étroit ^[3]
  • Dépister les patients présentant des angles étroits n’ayant pas bénéficié d’une iridectomie
  • Informer sur les symptômes : douleur oculaire, troubles visuels, rougeur/gonflement de l’œil

Contre-indications

• Utilisation concomitante d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), ou utilisation dans les 14 jours suivant l’arrêt des IMAO

Utilisation dans des populations particulières

Grossesse

• Innocuité au premier trimestre
  • Les études animales n’ont montré aucune tératogénicité à des doses allant jusqu’à 10× (rat) et 4× (lapin) la dose humaine maximale recommandée ^[3,22]
  • Données humaines limitées ; un cas publié décrit un nourrisson à terme en bonne santé après une exposition maternelle à la vilazodone 40 mg/jour tout au long de la grossesse (développement normal à 6 mois) ^[23]
• Complications obstétricales
  • Similaires à celles des autres antidépresseurs sérotoninergiques
  • Une exposition en fin de grossesse peut être associée à
    • Un syndrome d’adaptation néonatale ^[3]
    • Une hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN) ^[3,24–28]
      • En 2011, la FDA a publié une communication sur la sécurité des médicaments retirant sa mise en garde précédente et précisant qu’il demeurait incertain que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine augmentent le risque d’HPPN ^[29]
      • Bien qu’aucune donnée sur la grossesse n’existât pour la vilazodone à l’époque, la FDA l’a incluse dans cette communication de 2011

Allaitement

• Il n’existe aucune donnée sur la présence de vilazodone dans le lait maternel humain. Cependant, la vilazodone est excrétée dans le lait de rate ^[3]

• Un cas rapporté a documenté un développement normal du nourrisson à 6 mois après une exposition maternelle à la vilazodone 40 mg/jour pendant l’allaitement ^[23]

• Les nourrissons allaités doivent être surveillés pour :

  • La sédation
  • Les difficultés d’alimentation
  • L’adéquation de la prise de poids
  • Le développement

Insuffisance hépatique

• Aucun ajustement posologique nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère à sévère (scores de Child-Pugh 5–15) ^[3]

Insuffisance rénale

• Aucun ajustement posologique nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à sévère (DFGe 15–90 mL/min) ^[3]

Personnes âgées

• Aucun ajustement posologique nécessaire ^[3]

Noms commerciaux

• États-Unis : Viibryd, Viibryd Starter Pack
• Canada : Viibryd, Viibryd Starter Pack, APO-Vilazodone

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