Dépression bipolaire résistante au traitement : le pramipexole en association est-il une option ?

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Le pramipexole dans la dépression bipolaire résistante au traitement

La dépression bipolaire peut être particulièrement réfractaire. Les patients atteints de trouble bipolaire passent environ la moitié de leur temps en phase symptomatique, dont la grande majorité sous forme dépressive.

Pour beaucoup, les traitements standards n’apportent pas un soulagement suffisant. Que faire lorsque l’on a épuisé l’ensemble des médicaments approuvés par la FDA pour la dépression bipolaire et que notre patient continue de souffrir ?

Nous allons aujourd’hui examiner une étude récente, l’essai PAX-BD, qui a exploré le pramipexole comme traitement d’appoint chez ces patients.

Définition de la dépression bipolaire résistante au traitement

Dans cette étude, la dépression bipolaire résistante au traitement a été définie de manière pragmatique. Les patients n’avaient pas répondu, ne toléraient pas ou avaient refusé au moins deux médicaments couramment recommandés, tels que :

La quétiapine
L’olanzapine (avec ou sans fluoxétine)
La lamotrigine
La lurasidone

Ce problème n’est pas anodin. Environ la moitié des patients atteints de dépression bipolaire restent déprimés à six mois, et un tiers demeurent symptomatiques tout au long de l’année. La non-réponse, l’intolérance ou le refus du traitement contribuent significativement au fardeau financier et émotionnel global du trouble bipolaire. Les antidépresseurs, bien que fréquemment utilisés, présentent une efficacité discutable dans la dépression bipolaire. Il est donc essentiel de trouver des options efficaces et bien tolérées.

Rationnel du pramipexole dans la dépression bipolaire

Le pramipexole est principalement connu comme agoniste dopaminergique utilisé dans la maladie de Parkinson. L’hypothèse ici est que la dépression bipolaire implique un état hypodopaminergique. Des études précliniques indiquent que le pramipexole peut augmenter la neurogenèse hippocampique — un mécanisme antidépresseur commun. Et, fait important, de précédents essais de plus petite envergure dans la dépression bipolaire avaient montré des signaux positifs.

L’essai PAX-BD visait à tester rigoureusement cette hypothèse dans un cadre contrôlé par placebo de plus grande ampleur.

Schéma d’étude et critère de jugement principal

Cet essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo incluait des patients atteints de dépression bipolaire de type I ou II prenant activement des thymorégulateurs tels que le lithium, le valproate, la carbamazépine ou la lamotrigine. Les participants recevaient soit du pramipexole (jusqu’à 2,5 mg/jour), soit un placebo, en complément des thymorégulateurs existants. Le critère de jugement principal était la variation des symptômes dépressifs auto-évalués (QIDS-SR) à 12 semaines.

Résultats à 12 semaines : effet clinique important sans significativité statistique

À 12 semaines, le groupe pramipexole a présenté une réduction plus importante des scores QIDS-SR, soit une diminution moyenne de 4,4 points, contre une réduction moyenne de 2,1 points dans le groupe placebo. Cela représente une réduction cliniquement importante avec une bonne taille d’effet. Cependant, elle n’a pas atteint la significativité statistique à 12 semaines.

Il ne faudrait pas laisser cette valeur p non significative à 12 semaines occulter les résultats. L’étude a en réalité été arrêtée prématurément par le financeur en raison d’un recrutement lent, fortement impacté par la pandémie de COVID-19.

Cela a conduit à la randomisation de seulement 39 participants au lieu de l’effectif prévu. Les chercheurs suggèrent que la faible taille de l’échantillon est la raison la plus probable pour laquelle le critère de jugement principal n’a pas atteint la significativité statistique, malgré une amélioration clinique satisfaisante.

Résultats à long terme prometteurs

Les résultats à long terme se sont révélés prometteurs, mais en raison des abandons au fil du temps, les données pourraient souffrir d’un biais d’attrition. À 36 semaines, le pramipexole a montré une réduction statistiquement significativement plus importante des scores QIDS-SR par rapport au placebo, et les taux de réponse et de rémission dépressive étaient statistiquement significatifs.

Les patients sous pramipexole ont également présenté des améliorations significatives du fonctionnement psychosocial à 36 et 48 semaines, et les taux de réponse et de rémission étaient meilleurs par rapport au placebo. Il est possible que les effets thérapeutiques complets du pramipexole se déploient sur une période plus étendue que 12 semaines, ce qui implique que nous devons envisager des essais à plus long terme pour ces patients.

Conclusions limitées par la faible taille de l’échantillon

Bien que prometteurs, les résultats de l’étude soulèvent également quelques points supplémentaires méritant une réflexion clinique approfondie. La faible taille de l’échantillon constitue la principale limitation de l’étude.

L’arrêt prématuré a conduit à des effectifs très réduits aux points de suivi ultérieurs, et cette taille restreinte aurait également pu contribuer à des déséquilibres initiaux dans les caractéristiques des patients entre les groupes. Ainsi, bien que les résultats à long terme soient statistiquement significatifs, ils proviennent d’un sous-groupe bien plus restreint de participants ayant poursuivi l’essai plus longtemps.

Considérations de sécurité : risque d’hypomanie et de manie

Le risque d’hypomanie et de manie constitue un point de sécurité essentiel. Les symptômes maniaques auto-évalués par le score ASRM étaient significativement plus élevés dans le groupe pramipexole à 12 semaines, avec une différence de 1,2 point après ajustement pour les différences initiales entre les groupes, mais cette différence s’est équilibrée entre les deux groupes aux points temporels ultérieurs.

Aucune différence n’a été observée dans les scores YMRS évalués par un observateur à la semaine 12. Et bien que rare, un événement indésirable grave — une rechute maniaque avec symptômes psychotiques et hospitalisation — a été jugé lié au pramipexole.

Dans l’ensemble, les événements indésirables liés à l’hypomanie ou à la manie étaient plus fréquents dans le groupe pramipexole, chez 44 % des participants contre 29 % dans le groupe placebo.

Voici donc un conseil clinique pratique si vous envisagez d’essayer le pramipexole chez votre patient : une surveillance rigoureuse des symptômes hypomaniaques ou maniaques est indispensable, notamment en phase initiale de traitement.

Comportements de contrôle des impulsions

Les événements indésirables classés comme comportements de contrôle des impulsions ont été rapportés par davantage de participants sous pramipexole (33 %) que sous placebo (19 %). Ceux-ci comprenaient :

Le jeu pathologique
Les jeux en ligne
Les achats excessifs
L’hyperphagie
Le tirage de cheveux (trichotillomanie)

Il s’agit d’un effet dopaminergique connu chez les patients prenant ce médicament pour la maladie de Parkinson. Soyez vigilant face à cet effet indésirable potentiel et dépistez systématiquement l’apparition de nouveaux comportements de contrôle des impulsions.

Association du pramipexole avec des antipsychotiques

Une nuance particulièrement intéressante de cet essai concerne la question du co-traitement par antipsychotiques. L’étude avait initialement interdit l’utilisation d’antipsychotiques pendant l’essai, au motif que le pramipexole est un agoniste dopaminergique et les antipsychotiques des antagonistes dopaminergiques. Cette restriction a sévèrement compromis le recrutement.

Cette règle a été assouplie par la suite. L’article suggère provisoirement que l’association du pramipexole avec un antipsychotique pourrait en réalité réduire le risque de symptômes maniaques sans nuire à la réponse antidépressive, sur la base des différences observées entre les patients de l’essai.

Cela est pharmacologiquement cohérent, compte tenu de la plus grande affinité du pramipexole pour les récepteurs D3 et de la plus grande affinité de nombreux antipsychotiques pour les récepteurs D2. Des recherches supplémentaires sont nécessaires à ce sujet, mais il s’agit d’un point clinique crucial. L’association d’antipsychotiques et de pramipexole pourrait peut-être s’avérer bénéfique pour nos patients.

Points cliniques à retenir

Où en sommes-nous donc ? L’étude PAX-BD, malgré son arrêt prématuré et sa faible taille d’échantillon, apporte des éléments en faveur du pramipexole comme option thérapeutique adjuvante potentiellement efficace dans la dépression bipolaire résistante au traitement.

Pour les cas véritablement difficiles de dépression bipolaire n’ayant pas répondu à plusieurs traitements standards, le pramipexole constitue certainement une option à envisager en traitement d’appoint. Mais il convient de démarrer à faible dose, de titrer progressivement et de maintenir une vigilance attentive à l’égard de l’hypomanie, de la manie et des troubles du contrôle des impulsions.

Les auteurs concluent qu’un essai définitif de plus grande envergure est nécessaire et qu’une telle étude est réalisable grâce à des stratégies de recrutement améliorées et à un objectif d’effectif plus réaliste. Et, point crucial, les études futures devraient impérativement permettre la co-administration d’antipsychotiques dès le début.

Abstract

Résumé de l’article original, reproduit en anglais.

A randomised double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole in addition to mood stabilisers for patients with treatment-resistant bipolar depression (the PAX-BD study)

R Hamish McAllister-Williams, Nicola Goudie, Lumbini Azim, Victoria Bartle, Michael Berger, Chrissie Butcher, Thomas Chadwick, Emily Clare, Paul Courtney, Lyndsey Dixon, Nichola Duffelen, Tony Fouweather, William Gann, John Geddes, Sumeet Gupta, Beth Hall, Timea Helter, Paul Hindmarch, Eva-Maria Holstein, Ward Lawrence, Phil Mawson, Iain McKinnon, Adam Milne, Aisling Molloy, Abigail Moore, Richard Morriss, Anisha Nakulan, Judit Simon, Daniel Smith, Bryony Stokes-Crossley, Paul RA Stokes Andrew Swain, Adeola Taiwo, Zoë Walmsley, Christopher Weetman, Allan H Young, and Stuart Watson

Background

Options for ‘treatment-resistant bipolar depression’ (TRBD) are limited. Two small, short-term, trials of pramipexole suggest it might be an option.

Aims

To evaluate the clinical effectiveness and safety of pramipexole in the management of TRBD.

Methods

A multi-centre randomised, double-blind controlled trial including participants ⩾18 years old with TRBD (failure to respond, tolerate or clinical contraindication/patient refusal of ⩾2 of quetiapine, olanzapine, lamotrigine or lurasidone) randomised 1:1 to pramipexole (max 2.5 mg/day salt weight) or placebo added to ongoing mood stabiliser ( n = 39). Primary outcome: Quick Inventory of Depressive Symptoms, Self-rated (QIDS-SR) at 12 weeks. Up to 48 weeks follow-up.

Results

Pramipexole ( n = 18) was associated with a greater reduction in QIDS-SR score at 12 weeks versus placebo ( n = 21, 4.4 (4.8) vs 2.1 (5.1)): a medium sized ( d = -0.72) but not statistically significant difference (95% CI: -0.4 to 6.3, p = 0.087). Similarly, there was a non-significant approximate 2-point ( d = -0.76) improvement in pleasure at 6 weeks (95% CI: -0.11 to 4.20). Significant advantages of pramipexole on QIDS-SR score (6.28 points: 95% CI: 1.85-10.71) and psychosocial function (5.36 points: 95% CI: 0.38-10.35) were seen at 36 weeks post-randomisation, and on the response (46% vs 6%; p = 0.026) and remission (31% vs 0%; p = 0.030) rates at trial exit (48 weeks or last available data after 16 weeks for those affected by the early study closure). Hypomania ratings were significantly higher at 12 weeks. Otherwise, pramipexole was well tolerated.

Conclusions

Clinically large, but statistically non-significant, effects of pramipexole on depression at 12 weeks, with significant longer-term benefits on mood and function were observed. Pramipexole use was complicated by dose titration and increased hypomanic symptoms. The small sample size limits interpretation. Furthermore, larger randomised placebo-controlled trials are warranted.