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La clozapine après un seul essai antipsychotique infructueux
Pour ce Quick Take, examinons ensemble un essai clinique randomisé qui s’est penché sur une question cliniquement importante : faut-il recourir à la clozapine après un seul essai antipsychotique infructueux chez des patients au premier épisode ? Cet essai multicentrique, conduit par des confrères en Chine, vient d’être publié dans le JAMA Psychiatry, avec Xuan Li comme premier auteur. Permettez-moi d’abord de vous exposer le contexte qui me permet d’affirmer qu’il s’agit d’une étude importante.
La voie recommandée vers la clozapine
Si vous prenez en charge des patients au premier épisode, vous vous attendez à une bonne réponse au premier antipsychotique prescrit — la rispéridone, par exemple. Par rapport aux patients chroniques, ceux qui en sont à leur premier épisode sont généralement de bons répondeurs aux antipsychotiques. Il existe néanmoins une minorité significative — d’au moins 20 % — qui ne répond pas à ce premier agent.
Pratiquement toutes les recommandations actuelles de prise en charge de la schizophrénie préconisent, dans cette situation, un deuxième essai antipsychotique, suivi de la clozapine en l’absence de réponse. À ce stade, le patient répond essentiellement aux critères de schizophrénie résistante au traitement.
Pourquoi la résistance est généralement présente dès le début
Le problème de la logique sous-tendant cet algorithme réside dans le fait que la majorité des patients atteints de schizophrénie résistante au traitement sont résistants d’emblée, dès leur première consultation — généralement lors d’un premier épisode psychotique. Il s’agit d’un sous-groupe biologiquement distinct de schizophrénie qui ne répond pas bien au blocage dopaminergique. Une proportion bien plus faible de patients ne développe une résistance au traitement qu’au fil du temps.
Ainsi, si vous traitez un patient au premier épisode avec un antipsychotique bloqueur dopaminergique et qu’il n’y a pas de réponse satisfaisante, il y a de fortes chances que votre patient appartienne à ce sous-groupe biologiquement distinct, résistant au traitement, et qu’il devrait se voir proposer la clozapine. Il n’y a aucune raison — logiquement — de supposer qu’un deuxième antipsychotique bloqueur dopaminergique serait plus efficace que le premier, qui a déjà échoué.
Il serait utile de disposer d’un biomarqueur permettant d’identifier dès le premier épisode les patients résistants au traitement. En l’absence d’un tel marqueur, nous devons établir la résistance au traitement sur le plan clinique, en démontrant que le blocage dopaminergique est inefficace.
L’essai SMART-CAT en détail
Voici un aperçu de cet essai portant sur la psychose au premier épisode, connu sous le nom de Sequential Multi-Assessment Randomized Trials to Compare Antipsychotic Treatments (SMART-CAT). Comme son nom l’indique, l’essai comportait plusieurs phases séquentielles.
La première était une phase de huit semaines au cours de laquelle les patients étaient randomisés vers l’un des cinq antipsychotiques suivants : olanzapine, rispéridone, amisulpride, aripiprazole et perphénazine. La seconde était une autre phase de huit semaines dans laquelle les patients n’ayant pas répondu en phase 1 étaient rerandomisés vers l’olanzapine, l’amisulpride ou la clozapine, en veillant à ce qu’aucun patient ne soit réassigné au même antipsychotique qu’en phase 1.
Les évaluations étaient réalisées par des évaluateurs en aveugle, mais les patients et leurs cliniciens connaissaient les médicaments assignés. Les sites en Chine ont réussi à randomiser 654 patients atteints de schizophrénie au premier épisode, à un stade précoce de leur maladie, n’ayant jamais reçu d’antipsychotique ou n’y ayant eu qu’une exposition minimale. Le sex-ratio était d’environ 50-50, et l’âge moyen était de 27 ans.
Une parenthèse s’impose ici : en tant que chercheur ayant moi-même conduit un essai sur le premier épisode, je tiens à souligner que le recrutement de cette cohorte représente une véritable prouesse.
Résultats : réponse à la PANSS
Pour ce Quick Take, concentrons-nous uniquement sur les critères de jugement psychopathologiques, mesurés par la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) — plus précisément, une réduction de 40 % du score PANSS comme mesure de la réponse, qui était l’un des critères de jugement principaux désignés. L’autre critère principal, l’abandon toutes causes confondues, sera pratiquement laissé de côté. Il était peu informatif : aucune différence n’a été observée entre les groupes de traitement, en partie parce que seuls 111 patients ont débuté la phase 2.
Le bras clozapine, par exemple, ne comptait que 32 patients. Gardez cela à l’esprit : certains résultats reposent sur des effectifs très faibles, malgré une taille d’échantillon globale remarquable pour un essai de ce type.
Phase 1 : pas de winner clairement désigné
Je vous présente trois enseignements principaux, en faisant l’impasse sur les détails statistiques. Le premier concerne la phase 1, où le taux de réponse global était de 55 %, sans différence statistique entre les antipsychotiques quant à la réduction du score PANSS. L’écart numérique méritait néanmoins d’être souligné :
- Rispéridone et amisulpride : environ 62 %
- Aripiprazole et perphénazine : environ 44 %
Phase 2 : la clozapine prend l’avantage
Le deuxième enseignement concerne la phase 2, où le taux de réponse global était de 45 %. La clozapine y a démontré un avantage clair sur l’olanzapine et l’amisulpride, tant pour la réponse globale que pour la réduction du score PANSS. Rappelons qu’il s’agit désormais d’un échantillon résistant au traitement :
- Clozapine : 62,5 %
- Amisulpride : 45 %
- Olanzapine : 32 %
Deux tiers des patients ont arrêté le traitement en moins d’un an
Le troisième enseignement porte sur la rétention. Deux tiers des patients randomisés en phase 1 et en phase 2 ont interrompu leur traitement au cours du suivi naturaliste d’un an, sans qu’aucun antipsychotique ne s’impose comme clairement supérieur — bien que la clozapine ait présenté un risque moindre d’arrêt pour échec d’efficacité.
Ce taux élevé d’arrêt du traitement constitue selon moi un résultat important. Bien qu’il ne fasse pas partie de la comparaison randomisée initiale, il illustre la réelle difficulté à maintenir les patients au premier épisode sous traitement sur le long terme.
Passage à la clozapine après un seul essai antipsychotique infructueux ?
Revenons à la question que cet essai cherchait à résoudre. Sur la base de ces résultats, recommanderais-je de passer à la clozapine après un seul essai antipsychotique infructueux ? La réponse est nuancée.
Comme je l’ai indiqué d’emblée, il ne faut pas attendre pour initier un essai de clozapine une fois que la résistance au traitement a été établie chez un patient au premier épisode. La clozapine s’est révélée l’antipsychotique le plus efficace pour les patients résistants au traitement dans cette cohorte, après un seul essai. C’est le « oui ».
J’estime néanmoins qu’il existe de solides raisons cliniques pour essayer deux antipsychotiques avant de recourir à la clozapine. D’une part, il peut être justifié de proposer un antipsychotique à action prolongée comme deuxième agent en cas de doute sur l’observance partielle — ce qui est fréquent.
Chez certains patients, le premier antipsychotique est simplement mal toléré, et il est alors difficile d’obtenir un essai thérapeutique de qualité, car la prise en charge est essentiellement centrée sur la gestion des effets indésirables. Dans ce cas, essayer un autre antipsychotique est logique.
J’estime également que la conclusion qu’un médicament est inefficace s’inscrit dans une zone grise mêlant efficacité partielle et effets indésirables. Ce n’est pas aussi tranché que les recommandations le laissent entendre. Même en phase 2, certains patients ont répondu aux deux autres antipsychotiques.
Enfin, il existe de très bonnes raisons de recourir très tôt à la clozapine — par exemple, chez un patient agressif et psychotique — pour proposer l’antipsychotique le plus efficace avant qu’un événement tragique ne survienne.
En conclusion : ne pas perdre des années, envisager la clozapine tôt
L’importance de cet essai réside dans son message : nous ne devons pas attendre plusieurs années — ce qui est pourtant habituel — avant de passer à la clozapine chez un patient au premier épisode résistant au traitement. Ce sont des années perdues pour un jeune, dans l’incapacité d’étudier ou de travailler.
Cet essai clinique randomisé démontre de manière convaincante que la clozapine est l’antipsychotique le plus efficace dès lors que la résistance au traitement a été établie cliniquement — ce qui peut être manifeste après un seul essai antipsychotique.
Une dernière réflexion. Dans ma propre pratique, je souhaiterais engager une conversation sur la clozapine avec mon patient au premier épisode et sa famille en l’absence de réponse satisfaisante après, disons, trois ou quatre mois d’efforts thérapeutiques, indépendamment du nombre d’antipsychotiques essayés.
Peut-être devrions-nous accorder davantage d’importance au temps passé sous un traitement inefficace qu’au nombre d’antipsychotiques utilisés pendant cette période.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis
Xuan Li, MD, PhD; Chang Lu, MD, PhD; Zhaolin Zhai, MD, PhD, et al
Importance
There is an urgent need for algorithm trials that address treatment steps in schizophrenia sequentially. Moreover, there is a debate about whether clozapine should be used after 1 failed antipsychotic drug trial.
Objective
To investigate whether switching to clozapine is effective in patients with first-episode psychosis (FEP) who have not responded to 1 previous antipsychotic drug.
Design, Setting, and Participants
This was a sequential, assessor-blind trial with 2 randomizations conducted across 7 centers in China from February 2019 to October 2022. Included were individuals aged 16 to 45 years and with FEP (schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective disorder). In phase 1, patients with FEP were randomized to receive oral olanzapine, risperidone, amisulpride, aripiprazole, or perphenazine for 8 weeks. In phase 2, nonresponders were rerandomized to receive olanzapine, amisulpride, or clozapine for another 8 weeks. Responders entered a 1-year naturalistic follow-up. Study data were analyzed from February to August 2025.
Interventions
Specific antipsychotic drugs.
Main Outcomes and Measures
The primary outcomes were as follows (1) symptomatic response, defined as the proportion of patients achieving a greater than or equal to 40% reduction in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score and (2) time to all-cause discontinuation, defined as discontinuation of antipsychotic drugs for any reason.
Results
A total of 762 participants were randomized, and 654 (mean [SD] age, 26.9 [7.5] years; 328 male [50.2%]) were eligible for the study. Of the eligible participants, 556 (85.4%) completed phase 1, and 359 (55.1%) responded to treatment. Response rates were 60.5% (78 of 129) for olanzapine, 63.4% (83 of 131) for risperidone, 61.8% (81 of 131) for amisulpride, 44.3% (58 of 131) for aripiprazole, and 45.7% (59 of 129) for perphenazine (χ2 = 18.3; P = .001). In phase 2, 111 nonresponders were rerandomized (41 taking olanzapine, 38 taking amisulpride, and 32 taking clozapine). A total of 92 patients (82.9%) completed phase 2, and the following achieved a response: 13 (31.7%) taking olanzapine vs 17 (44.7%) taking amisulpride and 20 (62.5%) taking clozapine (χ2 = 6.9; P = .03).
Conclusions and Relevance
The majority of patients with FEP responded to an initial antipsychotic drug trial, with risperidone and amisulpride being superior to aripiprazole and perphenazine. In those who initially did not respond to antipsychotic treatment, clozapine was more efficacious than olanzapine and amisulpride based on the PANSS ratings criteria outcome. This study provides some evidence for clinicians to consider regarding use of clozapine as the next sequential treatment after patients have failed an adequate trial with 1 of the more traditional antipsychotics.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03510325.
Référence
Li, X.; Lu, C.; Zhai, Z.; Smith, R.; Zhang, S.; Wang, H. et al. (2026). Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis. JAMA Psychiatry; 83(6):570.
