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Mécanisme d’action et usage clinique de KarXT
Je souhaite partager ici un Quick Take sur une publication récente qui résume les données des essais cliniques de KarXT à l’aide d’un indicateur unique : le NNT, ou nombre nécessaire à traiter.
KarXT est l’antipsychotique récemment approuvé associant la xanoméline au trospium. La FDA l’a approuvé le mois de septembre dernier. Ce qui distingue cette molécule, c’est son mécanisme d’action : l’agonisme cholinergique. Le trospium, le « T » de KarXT, est ajouté uniquement pour réduire les effets indésirables cholinergiques périphériques. L’action antipsychotique provient de la xanoméline, le « X ». Et si vous vous posez la question, « Kar » fait référence à Karuna, la société qui l’a développée.
Imaginez qu’un patient entende parler de ce nouveau médicament et souhaite l’essayer. En tant que cliniciens, nous devons répondre à deux questions essentielles : est-il efficace ? Et est-il sûr ?
Le NNT comme outil de transposition clinique
Vous pourriez consulter chacun des essais d’enregistrement de la xanoméline pour en extraire les informations pertinentes. Ou bien — et c’est précisément l’objet de cette discussion — vous pourriez vous appuyer sur la publication de Leslie Citrome, qui synthétise les données disponibles de façon pratique pour vous et vos patients, en recourant au NNT, ou nombre nécessaire à traiter.
Un bref rappel sur la signification du NNT s’impose. Si vous avez déjà rencontré cet indicateur en psychiatrie, vous connaissez probablement Citrome. Il s’est donné pour mission de rendre les données des essais accessibles aux cliniciens praticiens, notamment à travers le NNT et son pendant, le NNH (nombre nécessaire pour nuire).
Ces deux indicateurs constituent en quelque sorte des raccourcis pour rendre plus concrets les bénéfices et les risques attendus de nos traitements pharmacologiques. Le NNT est simplement une façon de traduire l’efficacité d’un médicament, telle qu’elle est déterminée dans un essai clinique, en un chiffre intuitif. Il fournit une estimation possible de la taille de l’effet.
Cet indicateur est défini comme le nombre de patients à traiter pour obtenir un résultat favorable supplémentaire — généralement par rapport au placebo. Le NNT répond à la question que tout clinicien se pose : pour ce médicament, combien de patients devrais-je traiter dans mon cabinet pour observer l’un des effets recherchés ?
Il tient compte du fait qu’il existe une réponse placebo et qu’aucun médicament n’est efficace à 100 % chez tous les patients. Le résultat souhaité peut également correspondre à la prévention d’un événement indésirable, tel qu’un décès ou un AVC. En d’autres termes, le NNT est une façon plus intuitive et simplifiée d’estimer la probabilité qu’un traitement bénéficie au patient que vous avez en face de vous.
Calcul du NNT
Voici comment le calculer :
- Calculer la différence absolue entre les taux de résultats (réduction absolue du risque, RAR).
- En calculer l’inverse (reciprocal).
- Arrondir au nombre entier supérieur — pas de patients fractionnés !
Un NNT de :
- 1 = efficacité de 100 % (tous les patients bénéficient du traitement)
- 2 = un patient sur deux traités bénéficie du traitement
- Plus le chiffre est faible = plus l’efficacité est élevée En général, un NNT compris entre 1 et 5 est considéré comme très bon. Un NNT à un seul chiffre est jugé cliniquement significatif.
Le NNH suit la même logique, mais porte sur les événements indésirables.
Le NNT requiert des critères de jugement catégoriels
Un point supplémentaire : le NNT nécessite un critère de jugement catégoriel ou binaire (oui/non), tel qu’un décès ou un AVC. Lorsque la variable de résultat est continue — comme une échelle d’évaluation de la psychopathologie — il faut créer un critère catégoriel distinguant les répondeurs des non-répondeurs. Par exemple, une réduction de 30 % de la psychopathologie peut être considérée comme une réponse au traitement.
Les essais cliniques fournissent généralement une telle mesure, et c’est également celle que nous utiliserons pour KarXT. Ainsi, dans cette discussion, la réponse à KarXT correspond à une réduction de 30 % de la psychopathologie, et non nécessairement à une rémission symptomatique complète.
Données des essais cliniques de KarXT : EMERGENT 1–3
Le NNT de KarXT est issu de trois essais d’enregistrement : EMERGENT 1, 2 et 3. Chacun était une étude de phase aiguë de cinq semaines, contrôlée versus placebo, avec un plan d’étude et des critères de jugement pratiquement identiques.
Quel est le résultat ? Le NNT combiné de KarXT est de 5. Ainsi, il faudrait traiter cinq patients pour observer une réponse supplémentaire — définie ici comme une réduction ≥ 30 % de la psychopathologie — après cinq semaines de traitement.
Qu’en est-il de la tolérance ?
- Le NNH était généralement > 10 (ce qui est favorable).
- Exception : les nausées et vomissements présentaient un NNH plus faible.
- Cependant, le taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux n’était que de 49, suggérant que ces symptômes étaient souvent bien tolérés. L’étude inclut également le LHH (probabilité d’être aidé ou lésé), mais je souhaite que vous reteniez un élément essentiel : KarXT présente un NNT à un seul chiffre, égal à 5.
Implications cliniques du NNT de KarXT
Le NNT à un seul chiffre de 5 pour KarXT indique qu’il s’agit d’un antipsychotique efficace pour le traitement de la phase aiguë de la psychose. Il est toutefois important de souligner que tous les patients ne répondront pas au traitement.
La place exacte de KarXT dans votre algorithme thérapeutique — quand l’utiliser et pour quels patients — reste à définir. Seuls le temps et une expérience clinique plus approfondie apporteront ces réponses.
Rappelons que, si le NNT est un indicateur utile, il ne rend pas compte de l’ensemble du tableau clinique. Ce n’est qu’un outil parmi d’autres pour vous aider à prendre des décisions éclairées concernant les options thérapeutiques pour vos patients.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed
Leslie Citrome, Nichole M Neugebauer, Alicia A Meli, Judith Kando
Purpose
Describe xanomeline and trospium chloride efficacy and safety/tolerability for the treatment of schizophrenia using number needed to treat (NNT), number needed to harm (NNH), and likelihood to be helped or harmed (LHH).
Methods
Categorical data were extracted from the three 5-week, randomized, double blind, placebo controlled EMERGENT-1, EMERGENT-2, and EMERGENT-3 clinical trials of xanomeline/trospium in adults with schizophrenia experiencing acute psychosis. Efficacy was assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), and categorical response criteria. Safety and tolerability were assessed using rates of discontinuation and treatment-emergent adverse events (TEAEs). NNT, NNH, and LHH values were calculated for each individual study as well as pooled.
Results
In data from the acute EMERGENT trials, NNT estimates were significant for xanomeline/trospium vs placebo for the pre-specified treatment response threshold of ≥30% reduction from baseline in PANSS total score at Week 5 (NNT=5 [95% CI, 4-8]). NNT estimates for response thresholds of ≥20% and ≥40% reduction from baseline in PANSS total score and ≥1- and ≥2-point decrease from baseline in CGI-S score were <10, indicating a clinically relevant therapeutic benefit of xanomeline/trospium over placebo. Estimates of NNH vs placebo for the most common TEAEs were >10, with the exception of nausea and vomiting; however, rates of discontinuations due to TEAEs of nausea, dyspepsia, or vomiting were low (NNH=49 [95% CI, 28-182]). LHH indicated an overall benefit of xanomeline/trospium vs placebo for all assessed outcomes. In indirect comparisons based on published data from trials of available antipsychotics approved for schizophrenia, xanomeline/trospium exhibited comparable or more robust NNT estimates vs placebo and was the least likely agent to be associated with weight gain or somnolence/sedation.
Conclusion
In the 5-week EMERGENT clinical trials, NNT, NNH, and LHH assessments demonstrated a favorable benefit-risk profile for xanomeline/trospium.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov identifiers: NCT03697252, NCT04659161, NCT04738123.
Référence
Citrome, L.; Neugebauer, N.; Meli, A. & Kando, J. (2025). Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed. Neuropsychiatr Dis Treat.; Volume 21:761-773.
