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Pneumonie : un effet indésirable des antipsychotiques souvent négligé
Comme beaucoup de cliniciens, la pneumonie n’est probablement pas le premier effet indésirable auquel je pense lorsque je prescris des antipsychotiques. Je me préoccupe bien plus fréquemment d’une multitude d’autres effets indésirables, notamment la prise de poids, les effets métaboliques, l’hyperprolactinémie, les symptômes extrapyramidaux, l’allongement de l’intervalle QT, le syndrome malin des neuroleptiques et la mort subite chez les patients âgés.
Néanmoins, il s’avère que la pneumonie constitue un risque significatif chez les patients traités par divers antipsychotiques, en particulier ceux présentant une charge anticholinergique élevée, et ce risque semble être dose-dépendant.
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Étude sur le risque de pneumonie dans la schizophrénie
Cette étude s’appuie sur les données du registre finlandais et inclut des patients âgés de 16 ans ou plus présentant un diagnostic de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif. Au cours de la période d’étude, près de 9 000 patients ont été hospitalisés plus de 15 000 fois pour pneumonie. Fait marquant, environ 13 % des patients hospitalisés pour pneumonie sont décédés dans les 30 jours suivant l’admission.
Facteurs de risque : âge, sexe et antipsychotiques
Le risque de pneumonie double sensiblement tous les cinq ans à partir de 50 ans. Il est significativement plus élevé chez les hommes, notamment au-delà de 40 ans. Parmi les résultats les plus inattendus de cette étude figure le constat que la polypharmacie antipsychotique n’est pas associée à un risque accru de pneumonie par rapport à l’absence de traitement antipsychotique. En revanche, la monothérapie antipsychotique l’est, et de façon dose-dépendante.
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Molécules à haut risque : quétiapine, clozapine et olanzapine
L’analyse des molécules spécifiques montre que le risque de pneumonie est le plus élevé avec :
- la quétiapine à des doses supérieures à 440 mg
- la clozapine à des doses supérieures à 180 mg
- l’olanzapine à des doses supérieures à 11 mg par jour
Les auteurs soulignent que ces molécules présentent toutes une charge anticholinergique élevée. Aucun antipsychotique de première génération n’a été associé à un risque accru.
Les effets anticholinergiques comme mécanisme principal du risque de pneumonie
Les résultats de cette étude indiquent clairement que ce sont les propriétés anticholinergiques des antipsychotiques qui augmentent le risque de pneumonie, par le biais d’une dysmotilité et d’une dilatation œsophagiennes, ainsi que d’une sédation.
Les auteurs précisent toutefois que les molécules aux effets anticholinergiques tendent également à posséder des effets antihistaminergiques, de sorte qu’il n’est pas établi si les propriétés antihistaminergiques — telles qu’une sédation potentiellement majorée — contribuent de façon indépendante à ce risque.
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Monothérapie versus polythérapie : des résultats surprenants
En approfondissant l’analyse, les auteurs ont constaté que la monothérapie à forte dose — mais non la monothérapie à dose faible ou intermédiaire — était associée à un risque accru.
À l’inverse, la polypharmacie n’était pas associée à un risque accru, quelle que soit la charge posologique totale. Ces résultats paraissent a priori étranges et quelque peu contre-intuitifs. Les auteurs de cette étude avancent que le recours à une monothérapie à forte dose entraîne une saturation de récepteurs spécifiques — en l’occurrence les récepteurs cholinergiques —, tandis que la polythérapie tend à cibler plusieurs types de récepteurs différents sans atteindre la saturation d’un groupe de récepteurs particulier, ce qui pourrait en réalité représenter un risque moindre en termes de pneumonie.
Implications pour la pratique clinique
Quelles conclusions pratiques en tirer ?
Il semble clairement justifié d’envisager une surveillance plus étroite du risque de pneumonie chez les patients âgés, en particulier les hommes traités par des doses élevées de l’une des trois molécules les plus impliquées — quétiapine, clozapine ou olanzapine.
Les auteurs suggèrent qu’a minima, interroger les patients sur leur déglutition et l’évaluer sommairement en consultation constitue un point de départ raisonnable.
Pour les patients suivant l’un des schémas thérapeutiques à haut risque qui développent une pneumonie, il peut être pertinent d’envisager des alternatives thérapeutiques.
Il convient toutefois de mettre en garde contre l’arrêt systématique de médicaments ayant démontré leur efficacité, en réponse réflexe à un événement indésirable.
Une approche plus prudente consisterait plutôt à peser soigneusement les risques, les bénéfices et les alternatives, puis à en discuter avec le patient et ses aidants.
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Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Pneumonia Risk, Antipsychotic Dosing, and Anticholinergic Burden in Schizophrenia
Jurjen J. Luykx, MD, PhD; Christoph U. Correll, MD; Peter Manu, MD; et al
Importance
Antipsychotic drugs (particularly clozapine) have been associated with pneumonia in observational studies. Despite studies of the associations between antipsychotic use and incident pneumonia, it remains unclear to what degree antipsychotic use is associated with increased risk of pneumonia, whether dose-response associations exist, and what agents are specifically associated with incident pneumonia.
Objective
To estimate pneumonia risk associated with specific antipsychotics and examine whether polytherapy, dosing, and receptor binding properties are associated with pneumonia in patients with schizophrenia.
Design, Setting, and Participants
This cohort study identified patients with schizophrenia or schizoaffective disorder (hereafter, schizophrenia) aged 16 years or older from nationwide Finnish registers from 1972 to 2014. Data on diagnoses, inpatient care, and specialized outpatient care were obtained from the Hospital Discharge Register. Information on outpatient medication dispensing was obtained from the Prescription Register. Study follow-up was from 1996 to 2017. Data were analyzed from November 4, 2022, to December 5, 2023.
Exposures
Use of specific antipsychotic monotherapies; antipsychotics modeled by dosage as low (<0.6 of the World Health Organization defined daily dose [DDD] per day), medium (0.6 to <1.1 DDDs per day), or high dose (≥1.1 DDDs per day); antipsychotic polypharmacy; and antipsychotics categorized according to their anticholinergic burden as low, medium, and high.
Main Outcomes and Measures
The primary outcome was hospitalization for incident pneumonia. Pneumonia risk was analyzed using adjusted, within-individual Cox proportional hazards regression models, with no antipsychotic use as the reference.
Results
The study included 61 889 persons with schizophrenia (mean [SD] age, 46.2 [16.0] years; 31 104 men [50.3%]). During 22 years of follow-up, 8917 patients (14.4%) had 1 or more hospitalizations for pneumonia and 1137 (12.8%) died within 30 days of admission. Compared with no antipsychotic use, any antipsychotic use overall was not associated with pneumonia (adjusted hazard ratio [AHR], 1.12; 95% CI, 0.99-1.26). Monotherapy use was associated with increased pneumonia risk compared with no antipsychotic use (AHR, 1.15 [95% CI, 1.02-1.30]; P = .03) in a dose-dependent manner, but polytherapy use was not. When categorized by anticholinergic burden, only the use of antipsychotics with a high anticholinergic burden was associated with pneumonia (AHR, 1.26 [95% CI, 1.10-1.45]; P < .001). Of specific drugs, high-dose quetiapine (AHR, 1.78 [95% CI, 1.22-2.60]; P = .003), high- and medium-dose clozapine (AHR, 1.44 [95% CI, 1.22-1.71]; P < .001 and AHR, 1.43 [95% CI, 1.18-1.74]; P < .001, respectively), and high-dose olanzapine (AHR, 1.29 [95% CI, 1.05-1.58]; P = .02) were associated with increased pneumonia risk.
Conclusions and Relevance
Results of this cohort study suggest that in patients with schizophrenia, antipsychotic agents associated with pneumonia include not only clozapine (at dosages ≥180 mg/d) but also quetiapine (≥440 mg/d) and olanzapine (≥11 mg/d). Moreover, monotherapy antipsychotics and antipsychotics with high anticholinergic burden are associated with increased pneumonia risk in a dose-dependent manner. These findings call for prevention strategies aimed at patients with schizophrenia requiring high-risk antipsychotics.
Référence
Luykx, J.; Correll, C.; Manu, P.; Tanskanen, A.; Hasan, A.; Tiihonen, J. et al. (2024). Pneumonia Risk, Antipsychotic Dosing, and Anticholinergic Burden in Schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2024;81(10):967–975; 81(10):967.
