03. Quelle est la plage thérapeutique optimale du lithium dans le trouble bipolaire ?

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Les taux sériques de référence du lithium varient selon les établissements

Lorsque je travaille dans le service psychiatrique des urgences de mon centre médical, je constate que la plage sérique de référence pour le lithium est de 0,5 à 1,5 mmol/L. En revanche, lorsque je prescris un dosage de lithiémie dans mon centre de santé mentale communautaire, je me retrouve face à une plage de référence différente, soit 0,6 à 1,2 mmol/L. Une simple recherche en ligne concernant les taux thérapeutiques du lithium renvoie à une multitude de plages différentes, dont seule une partie est assortie de références partielles.

Des critères élargis pour la revue systématique

Fort heureusement, une récente revue de la littérature publiée dans l’International Journal of Bipolar Disorders examine les données probantes relatives aux taux sériques thérapeutiques du lithium. On pourrait imaginer qu’un essai en double aveugle ait été mené chez des patients traités par lithium en monothérapie dans une phase homogène du trouble bipolaire, avec randomisation des sujets selon différents schémas posologiques conduisant à des plages de lithémie fixes définies a priori. Ce n’est pourtant pas le cas — et un panel d’experts en troubles bipolaires a partagé cette même attente.

Tels étaient justement les critères initiaux de leur revue systématique de la littérature. Résultat : zéro étude répondant à ces critères. Les experts ont donc élargi leurs critères au-delà de la phase euthymique du trouble bipolaire afin d’inclure :

• Les sujets présentant une dépression récurrente, à condition que chaque diagnostic soit rapporté séparément
• L’association d’autres psychotropes au lithium
• Les études non randomisées, sous réserve de l’absence de channeling avéré, une forme de biais d’allocation
• La comparaison de différents taux fixes de lithiémie sans définition a priori

Interprétation de sept études hétérogènes

Grâce à ces critères élargis, les auteurs ont pu identifier sept études publiées au cours des 37 années précédentes. La synthèse de ces sept études en un ensemble de recommandations ne s’est pas révélée simple, chaque étude présentant :

• Un nombre différent de plages de lithiémie
• Des seuils de lithiémie différents, allant de 0,3 mmol/L à 1,4 mmol/L
• Des mesures de résultats variables : toutes les études n’utilisaient pas la récurrence d’un épisode thymique (maniaque ou dépressif) comme critère de jugement ; certaines avaient recours à des échelles d’évaluation
• Des données sur la tolérance et les effets indésirables dans seulement trois des études

C’est à ce stade qu’est intervenu le panel d’experts pour interpréter les sept études. 33 experts ont complété le questionnaire, le consensus étant défini par un accord à 80 %.

Consensus sur le traitement d’entretien

Un consensus a été atteint sur les points suivants :

• La lithiémie doit être mesurée 12 heures (à ± 1 heure près) après la dernière prise, que la posologie soit en une prise quotidienne ou en b.i.d., qu’il s’agisse de lithium à libération immédiate ou prolongée
• Les taux sériques initiaux chez les patients sous traitement d’entretien par lithium devraient se situer entre 0,6 et 0,8 mmol/L, avec la possibilité de :
• Il est nécessaire de définir une limite supérieure pour le traitement d’entretien, mais aucun accord n’a été atteint quant à sa valeur (36 % des experts se prononçant pour 1,0 mmol/L et 39 % pour 1,2 mmol/L)
• Bien que ne constituant pas un consensus, 63,6 % des experts ont convenu que les taux cibles initiaux devraient être plus bas chez les sujets âgés de 65 à 79 ans, soit 0,4 à 0,6 mmol/L

Données probantes pour le traitement en phase aiguë

Pour le traitement en phase aiguë, les auteurs de la présente revue citent les études originales du début des années 1970 ayant établi l’efficacité du lithium en comparaison aux antipsychotiques, avec des taux cibles de :

• 0,6 à 1,3 mmol/L dans plusieurs études
• Une valeur atypique avec un taux sérique moyen d’environ 0,5 mmol/L

Ils citent une étude s’approchant au plus près du modèle idéal, consistant à comparer les résultats de doses randomisées conduisant à des lithémies différentes. Dans cet essai en cross-over, des sujets en phase maniaque aiguë ont été randomisés selon des blocs alternants de 10 jours recevant des doses faibles, moyennes ou élevées de lithium ou un placebo.

Lithémie et amélioration clinique

À la fin de chaque bloc de 10 jours, les taux sériques de lithium ont été mesurés conjointement aux échelles d’évaluation de la manie :

• Des taux inférieurs à 0,4 mmol/L ont conduit à une amélioration dans environ 30 % des blocs
• Des taux supérieurs à 1,2 mmol/L ont conduit à une amélioration dans plus de 80 % des cas
• Des taux de 0,4 à 0,8 mmol/L ont conduit à une amélioration dans un peu moins de 60 % des blocs
• Des taux de 0,8 à 1,2 mmol/L ont conduit à une amélioration dans environ 70 % des cas

Chaque augmentation de la lithiémie vers la plage supérieure suivante s’est traduite par une amélioration statistiquement significative des scores aux échelles d’évaluation de la manie. Des symptômes de toxicité nécessitant une réduction posologique sont apparus chez 9 des 68 patients :

• 5 au cours des périodes à posologie élevée, avec des lithémies de 1,55 à 1,8 mmol/L
• 4 au cours des périodes à posologie moyenne, avec des lithémies de 1,25 à 1,63 mmol/L

Les auteurs de cet essai ont conclu que des taux sériques allant jusqu’à 1,2 mmol/L se traduisent par une amélioration croissante de l’efficacité chez les patients en phase maniaque aiguë.

Messages clés à retenir

L’enseignement principal que je tire de cette revue de la littérature est qu’en l’absence d’études idéales randomisées, contrôlées contre placebo et en double aveugle, la meilleure approche consiste à combiner :

• Les recommandations du panel d’experts pour le traitement d’entretien
• Les résultats de l’essai randomisé portant sur la manie aiguë

Concrètement, un taux initial de 0,6 à 0,8 mmol/L peut être ciblé chez les adultes de moins de 64 ans. La réponse clinique doit guider la décision de :

• Augmenter la dose pour atteindre une lithémie maximale de 1,2 mmol/L chez les patients en phase maniaque aiguë
• Augmenter jusqu’à 1,0 mmol/L en traitement d’entretien
• Chez les patients présentant une mauvaise tolérance aux effets indésirables, une dose permettant d’atteindre une lithémie aussi basse que 0,4 à 0,6 mmol/L peut constituer une option

Comme toujours, la dose efficace minimale doit être recherchée afin de limiter les effets indésirables du lithium, notamment sa néphrotoxicité.

Abstract

Résumé de l’article original, reproduit en anglais.

Lithium and its effects: does dose matter?

Mirko Manchia, Pasquale Paribello, Martina Pinna, Luca Steardo Jr., Bernardo Carpiniello, Federica Pinna, Claudia Pisanu, Alessio Squassina & Tomas Hajek

Background

Decades of clinical research have demonstrated the efficacy of lithium in treating acute episodes (both manic and depressive), as well as in preventing recurrences of bipolar disorder (BD). Specific to lithium is its antisuicidal effect, which appears to extend beyond its mood-stabilizing properties. Lithium’s clinical effectiveness is, to some extent, counterbalanced by its safety and tolerability profile. Indeed, monitoring of lithium levels is required by its narrow therapeutic index. There is consensus that adequate serum levels should be above 0.6 mEq/L to achieve clinical effectiveness. However, few data support the choice of this threshold, and increasing evidence suggests that lithium might have clinical and molecular effects at much lower concentrations.

Content

This narrative review is aimed at: (1) reviewing and critically interpreting the clinical evidence supporting the use of the 0.6 mEq/L threshold, (2) reporting a narrative synthesis of the evidence supporting the notion that lithium might be effective in much lower doses. Among these are epidemiological studies of lithium in water, evidence on the antisuicidal, anti-aggressive, and neuroprotective effects, including efficacy in preventing cognitive impairment progression, Alzheimer’s disease (AD), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), of lithium; and (3) revieweing biological data supporting clinically viable uses of lithium at low levels with the delineation of a mechanistic hypothesis surrounding its purported mechanism of action. The study selection was based on the authors’ preference, reflecting the varied and extensive expertise on the review subject, further enriched with an extensive pearl-growing strategy for relevant reviews and book sections.

Conclusions

Clinical and molecular effects of lithium are numerous, and its effects also appear to have a certain degree of specificity related to the dose administered. In sum, the clinical effects of lithium are maximal for mood stabilisation at concentrations higher than 0.6 mEq/l. However, lower levels may be sufficient for preventing depressive recurrences in older populations of patients, and microdoses could be effective in decreasing suicide risk, especially in patients with BD. Conversely, lithium’s ability to counteract cognitive decline appears to be exerted at subtherapeutic doses, possibly corresponding to its molecular neuroprotective effects. Indeed, lithium may reduce inflammation and induce neuroprotection even at doses several folds lower than those commonly used in clinical settings. Nevertheless, findings surrounding its purported mechanism of action are missing, and more research is needed to investigate the molecular targets of low-dose lithium adequately.

Référence

Manchia, M.; Paribello, P.; Pinna, M.; Steardo, L.; Carpiniello, B.; Pinna, F. et al. (2024). Lithium and its effects: does dose matter?. International Journal of Bipolar Disorders; 12(1).