02. Prise en charge de la prise de poids induite par les antipsychotiques : meilleures stratégies thérapeutiques

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Prise de poids induite par les antipsychotiques : une préoccupation majeure

La prise de poids et le syndrome métabolique comptent parmi les complications les plus préoccupantes du traitement par agents antipsychotiques. Au moins 50 % des patients atteints de schizophrénie présentent une prise de poids sous antipsychotiques, un chiffre qui sous-estime probablement la réalité.

Outre ses répercussions sur l’image corporelle, la prise de poids entraîne une cascade de complications métaboliques, majorant significativement le risque cardiovasculaire et contribuant à la réduction importante de l’espérance de vie observée chez les patients souffrant de troubles mentaux sévères.

Des études ont également montré que les préoccupations liées à la prise de poids figurent parmi les principales raisons d’arrêt du traitement antipsychotique. En effet, les patients présentant une prise de poids sont jusqu’à 13 fois plus susceptibles d’interrompre leur traitement antipsychotique que ceux qui n’en présentent pas.

Antipsychotiques et prise de poids : un compromis thérapeutique

Certains des antipsychotiques les plus efficaces, notamment l’olanzapine et la clozapine, sont associés aux taux les plus élevés de prise de poids et d’effets métaboliques. La prise de poids est devenue si problématique avec les antipsychotiques de deuxième génération que certains psychiatres ont commencé à réévaluer leur supériorité réelle sur les antipsychotiques de première génération, le compromis se résumant désormais à moins de symptômes extrapyramidaux (EPS) au détriment d’un profil métabolique plus défavorable.

Plusieurs antipsychotiques, dont la ziprasidone et l’aripiprazole, ont été commercialisés comme étant neutres sur le plan pondéral, mais même ces molécules sont susceptibles d’induire une certaine prise de poids chez les patients naïfs de tout traitement antipsychotique. Le seul antipsychotique n’ayant pas été associé à une prise de poids et pouvant même avoir entraîné une perte de poids, la molindone, n’est plus largement disponible.

Dans ce contexte, nombreux sont nos patients qui recherchent désespérément des solutions face à la prise de poids induite par les antipsychotiques.

Stratégies de prise en charge de la prise de poids induite par les antipsychotiques

Jusqu’à présent, plusieurs stratégies de prise en charge étaient disponibles pour les patients présentant une prise de poids induite par les antipsychotiques. Pendant longtemps, il a été recommandé d’encourager les patients à adopter des modifications de leur mode de vie, notamment un régime alimentaire et une activité physique régulière, mais ces mesures sont particulièrement difficiles à maintenir pour les patients atteints de psychose et n’entraînent souvent qu’un impact modeste lorsqu’elles sont appliquées seules.

La metformine est probablement le médicament le plus utilisé dans la prise de poids induite par les antipsychotiques, mais elle n’a pas été largement adoptée par la plupart des psychiatres comme une thérapeutique qu’ils prescriraient eux-mêmes.

Méta-analyse en réseau : comparaison des options thérapeutiques

Une revue systématique Cochrane avec méta-analyse a été réalisée en 2023 afin de comparer plusieurs options thérapeutiques au placebo. Les auteurs de l’étude, récemment publiée dans le General Hospital Psychiatry, ont poussé la démarche plus loin en réalisant une méta-analyse en réseau.

Comme ils le soulignent, cette approche permet des comparaisons entre traitements même lorsque ces comparaisons n’ont pas été effectuées dans les études initiales, ce qui lui confère un avantage considérable par rapport à une méta-analyse traditionnelle tout en permettant un classement des options thérapeutiques. Les auteurs ont analysé différentes posologies de manière indépendante afin de comparer également les schémas de dosage.

Les médicaments évalués dans la méta-analyse en réseau comprennent :

• Metformine
• Topiramate
• Naltrexone
• Bupropion
• Fluoxétine
• Fluvoxamine
• Mélatonine
• Amantadine
• Zonisamide
• Ranitidine
• Sibutramine, parmi de nombreux autres

Au total, les auteurs ont comparé près de 70 doses spécifiques ou associations de traitements.

Metformine et modifications du mode de vie : la stratégie la plus efficace

L’enseignement principal de cet article est que la metformine 750 mg/jour combinée à des modifications du mode de vie constitue la stratégie thérapeutique la plus efficace contre la prise de poids induite par les antipsychotiques. Il est à noter que la sibutramine, une molécule à structure tricyclique, s’est avérée plus efficace que la metformine, mais a déjà été retirée du marché dans la plupart des pays, notamment aux États-Unis, en raison de préoccupations cardiovasculaires.

Le topiramate 200 mg s’est classé en deuxième position derrière l’association metformine–modifications du mode de vie, suivi de la metformine 750 mg en monothérapie et du topiramate 100 mg. D’autres médicaments comme le liraglutide et la nizatidine ont été évalués comme ayant un effet modéré.

Un résultat notable est que le liraglutide a obtenu les meilleures performances lorsque les auteurs ont ajusté sur le poids corporel de référence, ce qu’ils interprètent comme une suggestion que ce traitement pourrait être plus efficace lorsqu’il est initié concomitamment à l’antipsychotique en début de traitement plutôt que d’attendre l’apparition de la prise de poids pour tenter de la corriger.

Le dosage est déterminant : la faible dose de metformine surpasse la dose élevée

Du fait que les auteurs ont examiné différentes posologies et associations de façon indépendante, ils ont pu établir que les doses élevées de metformine, pourtant reconnues comme globalement plus efficaces dans l’obésité en général, n’ont pas obtenu de meilleures performances que la faible dose de metformine dans cette étude.

Les auteurs suggèrent que cela pourrait être lié au mécanisme physiopathologique proposé de la prise de poids induite par les antipsychotiques, qui implique à la fois une augmentation des apports alimentaires — notamment en glucides — et une élévation du neuropeptide Y. Ce dernier est contrecarré par la faible dose, mais non par la dose élevée de metformine, via la libération de leptine.

Topiramate : des résultats prometteurs mais des préoccupations cognitives

Il est notable que le topiramate ait obtenu des résultats satisfaisants dans cette étude et soit fréquemment prescrit hors AMM dans cette indication. Malheureusement, le topiramate est également associé à des taux très élevés de ralentissement cognitif, atteignant jusqu’à 33 % dans certaines études, ce qui est particulièrement délétère chez les patients atteints de schizophrénie qui peuvent déjà présenter des troubles cognitifs liés à la pathologie elle-même.

Pour cette raison, de nombreux psychiatres hésitent à l’utiliser chez les patients présentant une prise de poids induite par les antipsychotiques, malgré des résultats encourageants.

Cohérence avec la méta-analyse précédente

Les résultats sont globalement cohérents avec la méta-analyse précédemment mentionnée, à quelques différences près, notamment l’absence d’effet positif mis en évidence pour le zonisamide, la fluoxétine ou la majorité des antihistaminiques H2. Les auteurs attribuent ces divergences à leur analyse plus précise des agents et des doses individuels, tandis que les études antérieures regroupaient les médicaments par classe et évaluaient l’effet de classe dans son ensemble.

Fait intéressant, la situation inverse s’est produite pour le topiramate, qui a démontré un effet à trois posologies différentes dans cette étude alors qu’il n’en avait pas montré dans les études précédentes.

Points clés pour la pratique clinique

• Il est impératif de reconnaître et de surveiller la prise de poids induite par les antipsychotiques, compte tenu de son rôle majeur dans l’observance thérapeutique. Interrogez vos patients sur leur évolution pondérale et évaluez le retentissement qu’elle représente pour eux.
• Pour les patients ayant pris du poids sous antipsychotiques, cette étude apporte des preuves solides que la meilleure stratégie de prise en charge est l’association de la metformine et de modifications du mode de vie. La metformine est un médicament très sûr, dont le principal risque est une acidose lactique survenant à des taux très faibles.
• Pour les patients débutant un traitement antipsychotique et n’ayant pas encore pris de poids, la metformine demeure une excellente option, mais le liraglutide pourrait également constituer un agent raisonnable à initier dans une optique de prévention primaire de la prise de poids.
• Si le patient bénéficie d’un suivi régulier auprès d’un médecin traitant, il serait judicieux d’envisager avec ce dernier la possibilité qu’il prescrive la metformine. Cependant, il est important de reconnaître que pour bon nombre de nos patients, en particulier ceux atteints de troubles mentaux sévères (SMI), le psychiatre peut être le seul médecin qu’ils consultent régulièrement. Dans ce cas, il nous incombe de nous sentir à l’aise pour prescrire et gérer la metformine nous-mêmes, car cela peut faire la différence entre observance et non-observance.

Abstract

Résumé de l’article original, reproduit en anglais.

Pharmacological interventions for antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia: A network meta-analysis

Naveen Chandrashekar Hegde, Archana Mishra, Rituparna Maiti, Biswa Ranjan Mishra, Debadatta Mohapatra, Anand Srinivasan

Objective

Antipsychotic-induced weight gain (AIWG) is a significant but frequently neglected adverse effect of first- and second-generation antipsychotic therapy, which may lead to cardiovascular disturbances. The present network meta-analysis (NMA) was conducted to evaluate and compare the effects of available treatment options in antipsychotic-induced weight gain (AIWG).

Methods

The data was extracted from 68 relevant clinical trials after a literature search on MEDLINE/PubMed, Embase, Scopus, Cochrane databases and clinical trial registries. Random-effects Bayesian NMA was done to pool the effects across the interventions for the change in body weight from baseline. A network graph was built, a consistency model was run, node split analysis was performed, treatments were ranked as per the SUCRA score and meta-regression was done for the duration of therapy, baseline body weight and treatment strategy as the predictor variables. Finally, the results were sorted based on the certainty of evidence.

Results

The drugs showing significant reduction in body weight in order of magnitude of effect size include sibutramine 10 mg (-8.0 kg; -16. to -0.21), metformin 750 mg + lifestyle modification (-7.5 kg; -12 to -2.8), topiramate 200 mg (-7 kg; -10 to -3.4), metformin 750 mg (-5.7 kg; -9.3 to -2.1), topiramate 100 mg (-5.7 kg; -8.8 to -2.5), topiramate 50 mg (-5.2 kg; -10 to -0.57), liraglutide 1.8 mg (-5.2 kg; -10., -0.080), sibutramine 15 mg (-4.5 kg; -8.9 to -0.59), nizatidine 300 mg (-3.0 kg; -5.9 to -0.23) and metformin 1000 mg (-2.3 kg; -4.6 to -0.0046). There was no effect of duration of follow-up, baseline body weight and, preventive versus therapeutic strategy on weight reduction in AIWG.

Conclusion

Metformin 750 mg with lifestyle modification was the most effective treatment for AIWG, followed by topiramate 200 mg, metformin 750 mg, and topiramate 100 mg with moderate certainty of evidence.

Référence

Hegde, N.; Mishra, A.; Maiti, R.; Mishra, B.; Mohapatra, D. & Srinivasan, A. (2024). Pharmacological interventions for antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia: A network meta-analysis. General Hospital Psychiatry; 90:12-21.