Actualisation d’août 2026 : centanafadine, oveporexton, et nouvelles recommandations sur le TOC, le lithium et l’insomnie

En bref

D’avril à début août 2026, deux approbations FDA inédites dans leur classe, une série de mises à jour des notices et de la sécurité, ainsi que trois nouvelles recommandations ont été publiées.

La FDA a approuvé la centanafadine (Simtriyo) pour le TDAH chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, ainsi que l’oveporexton (Orzeyful) pour la narcolepsie de type 1 chez les adultes. Aucun de ces médicaments ne peut être délivré tant que la DEA ne leur a pas attribué une classification en tant que substance contrôlée. Des recommandations ont également été publiées sur le TOC tout au long de la vie (CANMAT-ICOCS), sur le lithium et les reins (IGSLi/ISBD), et sur le traitement combiné de l’insomnie chronique (AASM).

Nouvelles approbations FDA

• Centanafadine (Simtriyo) : approuvée pour le TDAH, non encore prescriptible ^[1,2]
  • Approuvée le 24 juillet 2026 pour les adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus pesant au moins 20 kg, sous forme de gélule à libération prolongée à prise unique quotidienne
    • La classification DEA était encore en attente dans la notice de juillet 2026
  • Premier médicament pour le TDAH qui inhibe également la recapture de la sérotonine, et qui est un stimulant
    • Le syndrome sérotoninergique constitue donc une interaction théorique plutôt qu’une interaction observée : aucun cas n’est survenu au cours des essais, mais cela est cliniquement pertinent dans la mesure où de nombreux patients atteints de TDAH prennent déjà un ISRS ou un IRSN
  • Les quatre essais d’enregistrement étaient contrôlés par placebo : il n’existe aucune comparaison avec le méthylphénidate, l’amphétamine, l’atomoxétine ou la viloxazine
  • Mise en garde encadrée en deux parties portant sur les idées et comportements suicidaires chez les patients pédiatriques, ainsi que sur l’abus, le mésusage et la dépendance
    • La notice ne revendique pas un potentiel d’abus inférieur à celui des stimulants existants
• Oveporexton (Orzeyful) : approuvé pour la narcolepsie de type 1 ^[3,4]
  • Approuvé le 5 août 2026 pour les adultes, par Takeda. Premier agoniste des récepteurs à l’oréxine de type 2 approuvé aux États-Unis
    • Il restaure la signalisation orexinergique dont la perte est à l’origine du trouble, plutôt que de traiter les symptômes individuels
  • Le schéma posologique est matinal : une dose après le réveil et une seconde 3 à 5 heures plus tard ^[5]
  • L’insomnie et la pollakiurie sont fréquentes et ne disparaissent pas à la dose inférieure ^[5]
  • Comme la centanafadine, il ne peut être commercialisé tant que la DEA ne lui a pas attribué une classification

Mises à jour des notices et de la sécurité

• Lumatépérone (Caplyta) : données de prévention des rechutes intégrées à la notice, sans nouvelle indication ^[6,7]
  • Les trois indications restent inchangées. Ce qui a changé, c’est le niveau de preuve que la notice intègre désormais
  • La portée est essentiellement réglementaire et à destination des payeurs : le traitement d’entretien était déjà une pratique courante, et la notice comporte maintenant des données contrôlées à l’appui
• Autres mises à jour de notices durant cette période
  • Le lécanemab (Leqembi Iqlik) peut désormais être initié à l’aide d’un auto-injecteur sous-cutané, que la FDA qualifie de première dose de démarrage à domicile pour un traitement de la maladie d’Alzheimer ^[8]
    • Les deux premières doses sont toujours administrées sous la supervision directe d’un professionnel de santé, et la mise en garde encadrée concernant les anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde ainsi que le calendrier d’IRM restent inchangés
  • Le spray nasal Rextovy naloxone 4 mg est passé du statut de médicament sur ordonnance à celui de médicament en vente libre le 16 juin 2026. Il s’agit d’un changement de statut pour un produit approuvé depuis 2023, et non d’une nouvelle approbation ^[9]
  • Mise à part la mise en garde encadrée de la centanafadine, aucune mesure de sécurité FDA n’a concerné un psychotrope déjà commercialisé entre avril et juillet 2026
• Valproate et usage paternel : l’EMA maintient les précautions de 2024 mais assouplit la formulation relative aux preuves ^[10]
  • Le 11 juin 2026, le Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) de l’EMA a jugé les données relatives aux troubles neurodéveloppementaux chez les enfants nés de pères traités par valproate comme étant incohérentes, et le rôle causal du valproate comme incertain
  • Les mesures restent inchangées : contraception efficace, y compris pour la partenaire féminine, pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l’arrêt ; absence de don de sperme sur la même période ; et réévaluation régulière de la pertinence du valproate comme traitement de choix

Nouvelles recommandations

• Recommandations internationales CANMAT-ICOCS sur le TOC : augmenter les doses et prolonger la durée d’essai avant de conclure à un échec thérapeutique ^[11]
  • Publiées dans le numéro d’août 2026 du Journal of Psychiatric Research, disponibles en ligne depuis janvier 2026
  • Conduire le traitement en phase aiguë pendant au moins 12 semaines à la dose maximale tolérée avant d’évaluer la réponse
    • Un patient n’est considéré comme résistant au traitement qu’après l’échec de deux tels essais
  • Dans le TOC résistant au traitement, l’augmentation de première ligne consiste à ajouter à l’ISRS de l’aripiprazole, de la rispéridone ou une TCC/EPR
    • Poursuivre pendant au moins 8 semaines avant d’évaluer la réponse
• Lithium et reins : le risque est celui d’une IRC légère à modérée, non d’une insuffisance rénale terminale, et le facteur modifiable est la lithémie ^[12]
  • Un groupe de travail IGSLi/ISBD interprète les données récentes avec groupe comparateur comme montrant des taux plus élevés d’IRC de stade 3
  • Il ne constate pas d’augmentation nette de l’insuffisance rénale terminale
  • Il ne constate pas d’avantage rénal à passer au valproate
  • Viser une lithémie inférieure à 0,80 mmol/L : la fourchette 0,80–0,99 est associée à une multiplication par 4,3 du risque d’IRC ^[12,13]
  • Administrer en une prise quotidienne et interroger le patient sur la polyurie, la nycturie et la soif nocturne à chaque consultation
  • À partir d’un certain stade, l’arrêt du lithium ne protège plus le rein : lorsque le DFGe chute à environ 30–40 mL/min/1,73 m², le déclin se poursuit généralement même après l’arrêt
    • L’argument plaide donc pour optimiser la dose et la lithémie tôt, et non pour un arrêt tardif
• AASM sur le traitement combiné de l’insomnie chronique : la TCC-I reste en première intention ^[14]
  • La TCC-I associée à un médicament est suggérée par rapport au médicament seul, mais la TCC-I seule reste supérieure à la combinaison. Ces deux recommandations sont conditionnelles et reposent sur des données de faible certitude
  • La question clinique courante de l’ajout de la TCC-I à un traitement hypnotique en cours n’a pas fait l’objet d’une gradation : seuls les essais à initiation concomitante ont été retenus
  • Aucun essai éligible n’a étudié un antagoniste dual des récepteurs à l’oréxine ni un agoniste des récepteurs mélatoninergiques ; ainsi, le lemborexant et le daridorexant ne disposent d’aucune donnée de traitement combiné dans un sens ou dans l’autre

Centanafadine (Simtriyo) approuvée pour le TDAH

• La FDA a approuvé la centanafadine (Simtriyo, Otsuka) le 24 juillet 2026 pour le TDAH chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus pesant au moins 20 kg ^[1,2]
  • Gélule à libération prolongée à prise unique quotidienne : 140 mg, 210 mg, 280 mg ^[1]
  • Non recommandée en dessous de 6 ans (perte de poids plus importante que chez les enfants plus âgés) ni en dessous de 20 kg (absence de données et risque de perte de poids) ^[1]
  • Elle ne peut pas encore être délivrée : la classification en tant que substance contrôlée n’était pas encore attribuée dans la notice de juillet 2026, ce qui laisse également la date d’approbation initiale aux États-Unis en suspens dans l’attente de la décision de la DEA ^[1]
• La centanafadine est le premier médicament pour le TDAH qui inhibe également la recapture de la sérotonine
  • Premier inhibiteur de la recapture de la noradrénaline, de la dopamine et de la sérotonine (NDSRI) approuvé pour le TDAH ^[1,2]
  • Il inhibe la recapture au niveau des transporteurs de la noradrénaline, de la dopamine et de la sérotonine ^[1]
  • La notice applique l’ensemble des mises en garde relatives aux stimulants du SNC ainsi qu’une mise en garde encadrée concernant l’abus, le mésusage et la dépendance ; les publications commerciales qui le regroupent avec l’atomoxétine et la viloxazine sont donc erronées ^[1]

Agent	Noradrénaline	Dopamine	Sérotonine	Classe
Centanafadine	✔	✔	✔	NDSRI et stimulant du SNC
Méthylphénidate	✔	✔	✕	Stimulant : inhibiteur de la recapture
Amphétamine	✔	✔	✕	Stimulant : agent de libération et inhibiteur de la recapture
Atomoxétine	✔	✕	✕	Non-stimulant : inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline
Viloxazine	✔	✕	✕	Non-stimulant : inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline

• Ce que la composante sérotoninergique apporte sur le plan clinique reste inconnu
  • La molécule a été conçue et décrite pour la première fois dans la littérature comme un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine ^[15]
    • La sérotonine ne faisait pas partie de la justification publiée du design ; le cadre du triple inhibiteur de recapture est apparu ultérieurement
  • L’activité sérotoninergique modifie la pratique clinique non pas par son effet sur l’efficacité, mais par les interactions potentielles qu’elle engendre
  • Elle confère à un médicament indiqué dans le TDAH un avertissement relatif au syndrome sérotoninergique ainsi qu’une contre-indication aux IMAO
• Aucune supériorité par rapport aux agents existants n’a été établie
  • Chaque essai d’enregistrement était contrôlé par placebo, sans comparateur actif ; il n’existe donc aucun essai d’efficacité en face à face avec un autre médicament indiqué dans le TDAH ^[1]
  • Toute comparaison avec le méthylphénidate, les amphétamines, l’atomoxétine ou la viloxazine est donc nécessairement indirecte
• Aucun profil de patient n’a été identifié
  • Aucune analyse de sous-groupe ou de facteur prédictif ne permet de déterminer quels patients répondent mieux au traitement, et la centanafadine n’a pas été étudiée chez des patients en échec thérapeutique ou intolérants aux psychostimulants ^[1,16]

Quelle est l’amplitude de l’effet ?

• Les tailles d’effet publiées chez l’adulte sont faibles : d de Cohen compris entre 0,24 et 0,40 dans les deux études adultes ^[16]

  • Selon la lecture conventionnelle du d de Cohen, 0,2 correspond à un effet faible, 0,5 à un effet modéré et 0,8 à un effet élevé

• Les bras placebo ont réalisé l’essentiel du travail : chez les adolescents, le placebo seul a réduit les symptômes de référence de 38 % contre 49 % sous centanafadine, ce qui comprime l’écart intergroupe à 4,4 points sur une échelle de 54 points ^[1]

• Mises en garde ^[1]

  • Les deux études adultes ont utilisé un comprimé à libération prolongée administré deux fois par jour (BID) aux doses totales journalières de 200 et 400 mg, et non la gélule à prise unique quotidienne commercialisée
  • La dose la plus faible a échoué dans les deux études pédiatriques, raison pour laquelle seule la dose la plus élevée est approuvée chez les enfants et les adolescents
  • Chez l’adulte, la dose élevée n’a surpassé la dose faible que dans une seule des deux études

Mise en garde encadrée

• Idées et comportements suicidaires chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus ^[1]
  • Des taux supérieurs à ceux du placebo ont été rapportés dans une étude de 6 semaines chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, et la mise en garde s’étend à l’ensemble des patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus
  • L’atomoxétine est assortie d’une mise en garde encadrée pédiatrique comparable ^[17]
• Abus, mésusage et dépendance ^[1]
  • Même catégorie de mise en garde encadrée que celle des psychostimulants de classe CII, avec la même exigence d’évaluation du risque d’abus avant la prescription et de surveillance tout au long du traitement

Son potentiel d’abus est-il inférieur à celui des autres psychostimulants ?

• Cela n’est pas établi, et le libellé de l’étiquette ne le revendique pas.
  • L’une des conclusions est que les données humaines démontrent que la centanafadine présente un potentiel d’abus ; aussi, la formulation « faible potentiel d’abus » avancée par le fabricant ne correspond pas à celle de l’étiquette ^[1]
  • La comparaison est directe et non indirecte : l’amphétamine et la lisdexamfétamine figuraient comme bras comparateurs actifs au sein des propres études d’abus de la centanafadine. Malgré cela, les résultats allaient dans les deux sens et l’étiquette ne tire aucune conclusion comparative
• Ce que l’on peut affirmer concerne la dépendance, qui est une question distincte de celle de l’abus ^[1]
  • L’étiquette indique que la centanafadine n’entraîne pas de dépendance physique, tout en précisant séparément qu’une tolérance peut survenir

Considérations posologiques

• Chez l’adulte, la dose initiale est de 210 mg une fois par jour, avec une augmentation optionnelle unique à 280 mg ^[1]
• Chez les adolescents, la dose est de 280 mg une fois par jour ^[1]
• Chez les enfants de 6 à 12 ans pesant au moins 20 kg, la posologie est basée sur le poids : 140 mg pour un poids inférieur à 35 kg, 210 mg pour un poids compris entre 35 et 50 kg, et 280 mg au-delà de 50 kg ^[1]
• Il n’existe en pratique pas de titration, et dans l’essai chez les adolescents, la séparation d’avec le placebo est apparue dès la semaine 1, premier point de mesure après l’inclusion ^[18]
• L’alcool accélère la libération du principe actif
  • En éviter la consommation au moment de la prise et pendant au moins 2 heures après ^[1]

Sécurité et interactions à connaître

• Le syndrome sérotoninergique constitue une interaction théorique plutôt qu’observée, et les prescripteurs ne l’anticipent pas avec un médicament indiqué dans le TDAH ^[1]
  • Aucun cas n’est survenu au cours des essais. La mise en garde est fondée sur le mécanisme d’action, mais elle revêt une importance particulière car de nombreux patients atteints de TDAH sont déjà traités par un ISRS ou un IRSN
  • Les IMAO sont contre-indiqués pendant le traitement et dans les 14 jours suivant l’arrêt d’un IMAO
• La centanafadine est métabolisée principalement par la MAO-A et non par les enzymes CYP ^[1]
  • Elle est elle-même un inhibiteur modéré du CYP1A2 et a doublé l’exposition à la caféine
• L’éruption cutanée est la raison pour laquelle les patients ont arrêté le médicament, ce qui est inhabituel pour un agent indiqué dans le TDAH ^[1]
  • Des réactions d’hypersensibilité graves, notamment un angio-œdème et une anaphylaxie, sont survenues au cours des essais
• Le retard de croissance est le plus marqué chez les patients les plus jeunes ^[1]
  • À la semaine 88 de l’étude ouverte, 15,6 % des enfants de 6 à 12 ans présentaient une diminution du z-score de taille d’au moins 1, contre 1,5 % des adolescents
• Le reste correspond au profil de sécurité standard des psychostimulants : éviter en cas de cardiopathie sévère, réévaluer la pression artérielle et la fréquence cardiaque après toute augmentation de dose, surveiller l’apparition de symptômes psychotiques ou maniaques et assurer le suivi des tics ^[1]

Considérations logistiques : la centanafadine ne peut pas encore être prescrite

• Le classement en tant que substance contrôlée n’avait pas encore été attribué dans le libellé révisé de juillet 2026. Le classement est reporté en attente de l’examen de la DEA, et la date d’approbation initiale aux États-Unis est indiquée comme étant en attente de ce classement ^[1]
• Dans la mesure où le libellé classe la centanafadine comme un stimulant du SNC et comporte un avertissement encadré pour risque d’abus, elle sera soumise à un contrôle fédéral
  • La classe dans laquelle la DEA la placera ne peut être déduite du libellé, et tant que cette décision n’est pas rendue, les limites de renouvellement, les limites de quantité et les règles de prescription électronique restent indéterminées
  • La plupart des stimulants utilisés dans le TDAH sont en Schedule II. Certains stimulants du SNC utilisés en dehors du TDAH sont classés plus bas, notamment le modafinil et le solriamfetol en Schedule IV ; un classement inférieur au CII serait donc inhabituel pour un agent indiqué dans le TDAH, sans être sans précédent pour un stimulant

Oveporexton (Orzeyful) approuvé dans la narcolepsie de type 1

• La FDA a approuvé l’oveporexton (Orzeyful, Takeda) dans la narcolepsie de type 1 chez l’adulte le 5 août 2026 ^[3,4]
  • Premier agoniste des récepteurs à l’oréxine 2 approuvé aux États-Unis ^[3]
  • La FDA le décrit comme le premier médicament à traiter l’ensemble des symptômes de la narcolepsie de type 1 ^[3]
    • Il restaure la signalisation orexinergique dont la perte est à l’origine de la narcolepsie de type 1, plutôt que de traiter chaque symptôme individuellement par des stimulants ou des sédatifs
  • Le schéma posologique est matinal et non conventionnel — sans administration deux fois par jour à intervalles fixes : une dose au réveil et une seconde dose 3 à 5 heures plus tard ^[5]

Efficacité

• Deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo d’une durée de 12 semaines portant sur 273 adultes : les études de phase 3 FirstLight et RadiantLight ^[3,4]
• Les doses de 1 mg et de 2 mg deux fois par jour (BID) se sont toutes deux distinguées du placebo sur la capacité à rester éveillé, la somnolence diurne et la cataplexie ^[5]

Tolérance

• Les effets indésirables fréquents varient peu entre les deux doses ; une réduction à 1 mg ne constitue donc pas une stratégie efficace pour les éviter ^[5]

Effet indésirable	2 mg deux fois par jour	1 mg deux fois par jour	Placebo
Insomnie	60 %	55 %	1 %
Pollakiurie	58 %	53 %	5 %
Impériosité mictionnelle	16 %	15 %	1 %
Hypersécrétion salivaire	7 %	8 %	0 %

• Insomnie : environ 90 % des cas sont survenus dans les 2 premiers jours, et près de 63 % se sont résolus en moins d’une semaine ^[5]
• Deux signaux biologiques, rapportés pour les deux doses combinées ^[5]
  • LDL supérieur à 160 mg/dL chez 32 % des patients contre 20 % sous placebo, avec une élévation moyenne de 17,6 contre 4,4 mg/dL à la semaine 12
  • Élévation asymptomatique de la créatine phosphokinase au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale chez 11 % des patients (21/196) contre 5 % (4/76)
    • Deux cas ont présenté une élévation marquée combinée de la CPK et des transaminases, ayant conduit à l’arrêt du traitement

Avant la prescription

• Rechercher des symptômes des voies urinaires inférieures et informer le patient du risque d’insomnie à l’instauration du traitement ^[5]
• Si l’insomnie persiste au-delà de 7 jours et affecte significativement le fonctionnement diurne ou la qualité de vie, envisager une réduction de dose ou l’arrêt du traitement ^[5]
• Contre-indiqué en association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A ; éviter également les inducteurs puissants et modérés ^[5]
  • En cas d’association avec un inhibiteur modéré du CYP3A, réduire la dose à 0,5 mg deux fois par jour (BID)
• Comme la centanafadine, ce médicament ne peut être commercialisé tant que la DEA ne lui a pas attribué un classement en tant que substance contrôlée ^[4]
  • Aucun classement n’avait été publié à la mi-août 2026, et Takeda prévoit une disponibilité aux États-Unis d’ici novembre

Lumatépérone (Caplyta) : nouvelles données sur la prévention des rechutes dans la schizophrénie

• Le 27 avril 2026, la FDA a approuvé une sNDA ajoutant des données de prévention des rechutes à long terme à la notice de la lumateperone ^[7]
  • Ce qui a changé, c’est le niveau de preuve figurant dans la notice, non l’indication
  • La notice de prescription révisée en 04/2026 maintient les trois mêmes indications : schizophrénie, dépression bipolaire I/II en monothérapie ou en association au lithium ou au valproate, et traitement adjuvant du trouble dépressif majeur ^[6]
  • La portée pratique est essentiellement réglementaire et destinée aux payeurs : le traitement d’entretien était déjà la pratique standard, et la notice comporte désormais des données contrôlées à l’appui
• Les données de retrait randomisé montrent que la poursuite d’un médicament efficace est supérieure à son arrêt brutal chez des patients déjà stabilisés sous ce traitement ^[19]
• Ces données ne démontrent pas que la lumateperone prévient les rechutes mieux que les alternatives
• Trois caractéristiques du plan d’étude expliquent pourquoi ^[6,19]
  • Enrichissement : seuls les patients stabilisés sous lumateperone en ouvert ont été randomisés pour poursuivre le traitement ou passer au placebo ; la population est donc présélectionnée pour sa tolérance et sa réponse favorable au médicament
  • Effets du sevrage : le groupe placebo n’est pas naïf de tout traitement ; il est en cours de sevrage. Une partie des rechutes observées peut ainsi refléter un effet de sevrage ou de rebond plutôt que l’évolution naturelle d’une maladie non traitée
  • Le comparateur est le placebo, et non un autre antipsychotique ; le résultat ne permet donc aucune comparaison avec un autre agent

Autres approbations et mises à jour de sécurité

Autres approbations

• Leqembi Iqlik (lecanemab-irmb) : posologie d’initiation par voie sous-cutanée, juillet 2026 ^[8]
  • La FDA qualifie cette approbation de première dose de démarrage à domicile pour un traitement de la maladie d’Alzheimer
  • L’auto-injecteur n’avait auparavant été approuvé que pour la phase d’entretien, après 18 mois de traitement intraveineux
  • La notion d’« administration à domicile » comporte une limite qu’il convient de préciser : le traitement doit toujours être initié sous la guidance et la supervision d’un professionnel de santé
    • L’administration par le patient ou un aidant n’est autorisée qu’après un accompagnement direct portant sur au moins 2 injections sous-cutanées consécutives
  • La dose d’initiation est de 500 mg une fois par semaine, administrée en deux injections de 250 mg
    • Au bout de 18 mois, le patient peut soit poursuivre cette dose, soit passer à la phase d’entretien, à raison de 360 mg par semaine en sous-cutané ou de 10 mg/kg toutes les 4 semaines en intraveineux
  • La mise en garde encadrée concernant les anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde reste en vigueur, et le calendrier de surveillance par IRM est inchangé
• Rextovy, spray nasal de naloxone : passage en vente libre, le 16 juin 2026 ^[9]
  • Il s’agit d’un passage intégral du statut prescription au statut sans ordonnance pour un spray approuvé sur prescription depuis 2023 ; cette décision ajoute une option en vente libre supplémentaire sans introduire de nouvelle molécule

Mesures de sécurité relatives à la notice

• Mise à part la nouvelle mise en garde encadrée introduite avec la centanafadine, aucune mesure de sécurité de la FDA concernant la notice n’a touché un psychotrope déjà commercialisé entre avril et juillet 2026

• Valproate, utilisation chez l’homme : l’EMA maintient les précautions de 2024 mais nuance l’énoncé des preuves, 11 juin 2026 ^[10]

  • Le Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) a jugé les données sur les troubles neurodéveloppementaux chez les enfants nés de pères traités par valproate non cohérentes entre elles
  • Il a également jugé le rôle causal du valproate incertain
  • Le signal reste néanmoins classé comme risque potentiel important, et la notice est en cours de modification afin de préciser que d’autres études n’ont pas mis en évidence de risque accru
  • Les mesures elles-mêmes sont inchangées
  • Pour les hommes en âge de procréer sous valproate :
    • Contraception efficace, y compris pour la partenaire féminine, pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l’arrêt
    • Pas de don de sperme sur la même période
    • Réévaluation régulière par le prescripteur de la pertinence du valproate comme traitement le plus adapté
  • TANGO, l’étude mandatée par l’EMA pour trancher la question, rendra ses conclusions en 2028

Recommandations internationales CANMAT-ICOCS pour le TOC : augmenter les doses et prolonger l’attente

• Le CANMAT et l’International College of Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders ont publié des recommandations conjointes pour le TOC à tous les âges de la vie, parues dans le numéro d’août 2026 du Journal of Psychiatric Research et disponibles en ligne depuis janvier 2026 ^[11]
  • Elles sont intitulées recommandations 2025 en référence à leur cycle d’élaboration, à l’instar des recommandations CANMAT 2016 sur la dépression

Pharmacothérapie de première intention

• Évaluer la réponse à 12 semaines à la dose maximale tolérée, et non avant (niveau 1) ^[11]
• Les six ISRS sont tous de première intention (niveau 1), sans différence d’efficacité significative entre eux ^[11]
  • Sertraline, fluoxétine, fluvoxamine, citalopram, escitalopram et paroxétine
  • La recommandation considère le profil d’effets indésirables comme le seul critère fondé sur des preuves pour choisir entre eux, à déterminer à l’issue d’une discussion approfondie avec le patient ^[11]
    • Prise de poids : la paroxétine peut en induire davantage que les autres ISRS (voir notre guide sur les antidépresseurs et les perturbations métaboliques)
    • Polymédication : surveiller régulièrement les interactions avec la fluvoxamine, qui inhibe CYP1A2, 2C9, 2C19 et 3A4, ainsi qu’avec la fluoxétine et la paroxétine, qui inhibent CYP2D6
    • QTc : le citalopram et l’escitalopram peuvent allonger l’intervalle QTc, ce qui explique les plafonds posologiques indiqués ci-dessous.
      • La recommandation juge faible l’impact clinique, mais qualifie néanmoins la surveillance par ECG de fortement recommandée
  • L’adaptation du ISRS à une comorbidité est décrite comme raisonnable, mais sans fondement probant établi
• La clomipramine est maintenue hors première intention pour des raisons de tolérance, non d’efficacité ^[11]
  • Régulièrement décrite comme l’une des interventions les plus efficaces dans le TOC, elle est positionnée en deuxième intention à 100-250 mg/jour (voir notre guide sur la prescription sécurisée des antidépresseurs tricycliques)
• La venlafaxine n’est pas de première intention ^[11]
  • Elle présente davantage d’effets indésirables potentiels que les ISRS à doses élevées, notamment une hypertension artérielle, et l’absence d’essais contrôlés randomisés versus placebo
• Chez l’enfant et l’adolescent, la liste de première intention est différente ^[11]
  • La première intention comprend la fluoxétine, la sertraline, la fluvoxamine et l’escitalopram (niveau 1), mais pas la paroxétine, qui est de deuxième intention dans cette tranche d’âge
  • La paroxétine est déclassée malgré des données d’efficacité pédiatrique solides, pour deux raisons : elle n’est pas approuvée par la FDA pour le TOC pédiatrique, et elle soulève des préoccupations quant au risque suicidaire dans cette population
• Après 65 ans, l’ISRS à éviter est la paroxétine, et non le citalopram ou l’escitalopram ^[11]
  • Les ISRS autres que la paroxétine sont de première intention (niveau 4).
  • La paroxétine n’est pas recommandée en première intention chez la personne âgée en raison de sa charge anticholinergique élevée, et passe en deuxième intention aux côtés de la clomipramine

TOC résistant au traitement

• Ne considérer un patient comme résistant au traitement qu’après deux essais infructueux d’ISRS à dose adéquate ^[11]

• Augmentation de première intention : aripiprazole en association (niveau 1) ou rispéridone (niveau 1) ou halopéridol (niveau 2), ou augmentation par TCC/EPR (niveau 1) ^[11]

  • Le classement de l’halopéridol en première intention est la surprise de cette liste ; il repose sur un essai contrôlé randomisé de petite taille (N = 17), sur sa similitude mécanistique avec les autres antagonistes dopaminergiques et sur sa large disponibilité dans les pays à revenus faibles et intermédiaires

• Augmentation de deuxième intention : lamotrigine (niveau 1), mémantine (niveau 2) ou un ISRS à dose élevée (niveau 2) ^[11]

  • Mémantine, à la lumière d’une méta-analyse de 2026 qui a fait évoluer le tableau : non recommandée en pratique courante dans le TOC non sélectionné, mais défendable comme option hors AMM prudente dans le TOC résistant lorsque les agents d’augmentation établis sont contre-indiqués ou mal tolérés, sans excès manifeste d’événements indésirables ni d’arrêts prématurés ^[20]
  • Un ISRS à dose élevée est soutenu par des études contrôlées pour la sertraline jusqu’à 400 mg et l’escitalopram jusqu’à 40 mg
    • Utiliser un ISRS autre que le citalopram. La recommandation juge faible le risque QT propre au citalopram, mais le déconseille ici, car cette stratégie utilise des doses supérieures aux doses thérapeutiques et le risque QT à ces doses n’a pas été étudié
    • Cette approche dépasse délibérément les plafonds mentionnés plus haut ; elle doit donc être considérée comme une exception sous surveillance avec réalisation d’un ECG

• Poursuivre tout essai d’augmentation pendant au moins 8 semaines avant d’évaluer le bénéfice (niveau 1) ^[11]

• La règle empirique liée aux tics ne tient pas ^[11]
  • L’enseignement traditionnel selon lequel les tics prédisent une moindre réponse aux ISRS et une meilleure réponse à l’augmentation par antipsychotiques n’est pas étayé

Durée et prévention des rechutes

• Poursuivre le traitement pendant au moins 12 mois, et envisager un traitement indéfini chez de nombreux patients en cas de tolérance acceptable
  ^[11]
• La TCC n’est pas recommandée comme méthode de protection contre les rechutes après l’arrêt des IRS (Niveau 3, négatif) ^[11]
  • Un cycle complet d’EPR ne constitue pas, en soi, une raison de diminuer progressivement le médicament

Lithium
et fonction rénale : opinion d’experts IGSLi/ISBD et algorithme de prise en charge

• Un groupe de travail conjoint de l’International Group for the Study of
  Lithium Treated Patients (IGSLi) et de l’International Society for
  Bipolar Disorders (ISBD) a publié une opinion d’experts et un algorithme de prise en charge sur le lithium et le rein ^[12]
  • Le problème qu’il cherche à résoudre est la réticence des prescripteurs : la crainte d’une atteinte rénale est l’une des principales raisons pour lesquelles le lithium est sous-utilisé

Quelle est l’ampleur du risque ?

• Le lithium augmente le taux de maladie rénale chronique légère à modérée ^[12]
• Il n’a pas été démontré qu’il augmente le taux d’insuffisance rénale terminale ^[12]
• Le passage au valproate pour protéger le rein n’est pas étayé ^[12]

La relation dose-réponse est le facteur modulable

• Le risque est corrélé au taux sérique moyen, qui est le paramètre contrôlé par le prescripteur ^[12]
  • 0,30–0,59 mmol/L n’est pas associé à un excès de MRC, 0,60–0,79 mmol/L entraîne une augmentation de 2,9 fois, et 0,80–0,99 mmol/L une augmentation de 4,3 fois
• Administrer en une prise quotidienne ^[12]
  • Des vallées plus basses et moins de pics expliquent probablement pourquoi la prise unique quotidienne est associée à moins de lésions rénales
  • Elle pourrait également améliorer la capacité de concentration urinaire par rapport aux doses fractionnées

Surveillance

1AVANT L’INITIATION bilan initial 2TOUS LES 3 MOIS consultation avec dosage du lithium 3UNE OU DEUX FOIS PAR AN bilan rénal et endocrinien

Créatinine et DFGe Azote uréique sanguin Sodium, potassium, calcium Fonction thyroïdienne et parathyroïdienne ECG

Lithiémie Rechercher les symptômes d’AVP-R lors de la même consultation : polyurie, nycturie, soif nocturne Viser le taux efficace le plus bas Administrer la dose totale en une prise quotidienne

Répéter le bilan initial complet Surveiller la trajectoire, pas seulement la valeur : une baisse supérieure à 5 mL/min au cours des 12 à 18 premiers mois double approximativement le risque ultérieur de MRC DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m² : adresser en néphrologie. Si le lithium est poursuivi, utiliser la dose efficace la plus faible en une prise quotidienne

• Avant l’instauration du traitement, puis une à deux fois par an :
  • Créatinine et DFGe, urée sanguine, sodium, potassium, calcium, fonction thyroïdienne et parathyroïdienne, et un ECG ^[12]
• Lithémie tous les trois mois
  • Rechercher les symptômes d’une résistance à la vasopressine d’arginine lors de la même consultation ^[12]
• DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m² : adresser en néphrologie
  • Si le lithium est poursuivi, utiliser la dose efficace la plus faible, en une prise quotidienne ^[12]

Résistance à la vasopressine d’arginine

• Le diabète insipide néphrogénique a été renommé résistance à la vasopressine d’arginine (AVP-R) ^[12]
  • Il se manifeste par une polyurie, une nycturie et une soif nocturne
  • Il constitue le premier signe d’alerte fonctionnel sous lithium
  • Les modifications fonctionnelles peuvent s’améliorer après réduction de dose ou arrêt du traitement, et ne prédisent pas en elles-mêmes une progression vers une IRC avancée
  • Une hypernatrémie asymptomatique constitue à elle seule une indication à investiguer, indépendamment de ce que rapporte le patient

• L’amiloride est l’option hors AMM recommandée lorsque la prise unique quotidienne et la réduction de dose se sont révélées inefficaces ou ne sont pas réalisables ^[12]
• La spironolactone n’est pas une alternative : elle n’a montré aucun bénéfice dans l’AVP-R, et elle peut élever la lithémie en modifiant la gestion rénale du sodium et de l’eau ^[12]
• Un thiazidique peut être ajouté en cas de persistance des symptômes, au prix de troubles électrolytiques modérés tels qu’une hypokaliémie et une alcalose métabolique, et il peut élever la lithémie ^[12]
  • L’association hydrochlorothiazide-amiloride peut réduire ces troubles électrolytiques

Quand arrêter le traitement, et le point de non-retour

• Ne pas arrêter le lithium de façon réflexe en cas de baisse du DFGe ^[12]
  • Mettre en balance le risque de rechute et de suicide lors de l’arrêt avec un déclin rénal qui peut être lent
• Au-delà d’un certain seuil, l’arrêt du lithium ne protège plus le rein ^[12]
  • Lorsque le DFGe chute aux alentours de 30–40 mL/min/1,73 m², le déclin se poursuit généralement même après l’arrêt du lithium.
    • Le groupe de travail désigne ce seuil comme un « point de non-retour » rénal pragmatique
  • En deçà de ce seuil, l’arrêt prive le patient du bénéfice du lithium sans permettre de récupérer la fonction rénale. L’argument rénal plaide donc pour une optimisation précoce de la dose, et non pour un arrêt tardif
  • Il s’agit d’une transition plutôt que d’un seuil fixe et abrupt, mais l’implication pratique demeure : l’optimisation de la dose, la surveillance rigoureuse des lithémies, l’éviction des autres médicaments néphrotoxiques et l’implication précoce de la néphrologie comptent davantage que l’arrêt tardif du traitement

	En faveur de la poursuite du lithium	En faveur de la décroissance progressive
Réponse	Rémission complète depuis 12 mois ou plus, ou antécédent de prévention efficace des rechutes	Réponse partielle seulement, ou épisodes de percée fréquents
Alternatives	Autres thymorégulateurs déjà inefficaces ou mal tolérés	Valproate, lamotrigine ou un antipsychotique de deuxième génération non encore essayé
Trajectoire rénale	DFGe supérieur à 40 mL/min/1,73 m² et diminuant de moins de 3 mL/min par an	Baisse supérieure à 5 mL/min par an, DFGe aux alentours de 30 à 40 mL/min/1,73 m², ou élévation des taux résiduels de lithium
Âge	Patient âgé ou fragile, pour lequel une maladie en stade terminal est peu probable avant la mortalité concurrente	Patient jeune avec une espérance de vie longue
Risque suicidaire	Tentatives répétées ou idéation suicidaire persistante	Profil de risque suicidaire faible
Autres contraintes	Absence de problèmes thyroïdiens, pondéraux, cognitifs ou de tremblement significatifs	Effets indésirables multiples ou mauvaise qualité de vie sous lithium

Facteurs décisionnels issus de Strandhave C, Hansen HAS, Alda M, et al. Lithium effects on renal functioning: an expert opinion and management algorithm. Int J Bipolar Disord. 2026;14(1):22. Published 2026 Apr 25

• En cas d’arrêt, effectuer une décroissance progressive sur au moins 3 mois, en instaurant en parallèle un thymorégulateur de substitution ^[12]
  • Une réintroduction ultérieure du lithium reste envisageable ; il n’existe pas de données solides établissant une réfractarité permanente

Recommandation de l’AASM sur le traitement combiné de l’insomnie chronique

• La recommandation de l’AASM de 2026 a émis deux préconisations, toutes deux conditionnelles et reposant sur un niveau de preuve faible ^[14]
  • Le traitement combiné (TCC-I associée à un médicament contre l’insomnie) est suggéré par rapport à la pharmacothérapie seule
  • Le traitement combiné est suggéré contre lorsque le comparateur est la TCC-I seule
    • La TCC-I seule est préférée à l’instauration d’emblée d’un médicament en association
• Les deux préconisations placent la TCC-I seule en première intention, le traitement combiné en deuxième, et la pharmacothérapie seule en dernière position
• Le traitement combiné plutôt que la TCC-I seule peut néanmoins rester justifié pour les patients accordant plus d’importance à l’augmentation du temps de sommeil total en début de traitement et/ou moins d’importance à la réduction des symptômes diurnes ^[14]

Limites du champ d’application

• « Traitement combiné » désigne ici une TCC-I débutée en même
  temps que le médicament ^[14]
• L’ajout d’une TCC-I à un médicament déjà pris par le patient n’a pas
  fait l’objet d’une gradation ^[14]
• Les analyses ne permettent aucune comparaison entre les
  médicaments utilisés conjointement à la TCC-I ^[14]
  • Presque tous les essais éligibles avaient recours à un agoniste des
    récepteurs aux benzodiazépines
  • Aucune étude éligible n’a évalué un antagoniste dual des récepteurs à
    l’oréxine (DORA) ni un agoniste des récepteurs à la mélatonine ; le
    lemborexant et le daridorexant ne disposent donc d’aucune donnée issue
    d’essais de combinaison, dans un sens comme dans l’autre

Conduite à tenir en pratique clinique

• Débuter par la TCC-I
  • La recommandation comportementale de l’AASM de 2021 attribue une
    recommandation forte à la TCC-I multicomposante, tandis que les
    recommandations sur les agents de 2017 ainsi que les deux recommandations
    de 2026 sont conditionnelles ^[14,21]
• Patient déjà sous hypnotique avec un sommeil de mauvaise qualité
  • L’ajout d’une TCC-I est raisonnable, sur la base de données
    extrapolées plutôt que graduées ^[14]
• Patient répondant à la TCC-I seule
  • L’ajout d’un médicament n’est pas étayé. Comme pour la séquence
    inverse, cette direction n’a pas fait l’objet d’une gradation directe ^[14]

Choix de l’agent

• La recommandation clinique de 2026 ne révise pas les recommandations
  sur les agents de 2017 ^[14,22]
• Recommandations conditionnelles en faveur de, par
  symptôme cible ^[14,22]
  • Endormissement : triazolam, ramelteon, zaleplon
  • Maintien du sommeil : doxépine, suvorexant
  • Les deux : témazépam, zolpidem, eszopiclone
• Ces recommandations s’appliquent au trouble d’insomnie chronique
  et ne doivent pas être transposées à une insomnie survenant dans le cadre
  d’un autre trouble du sommeil ^[22]

Références

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