Prescrire les antidépresseurs tricycliques en toute sécurité : interactions médicamenteuses, effets indésirables et surdosage

En bref

Prescrits avec un dépistage et une surveillance appropriés, les antidépresseurs tricycliques (ATC) sont gérables pour la plupart des patients non gériatriques. Le danger cardiaque des ATC est principalement un phénomène lié aux doses élevées. Aux doses thérapeutiques, les ATC ne semblent pas augmenter de manière significative le risque de mort cardiaque subite. Les trois risques nécessitant le plus systématiquement une prise en charge active sont la létalité en cas de surdosage, la charge anticholinergique chez les patients âgés et la grande variabilité pharmacocinétique liée au génotype CYP2D6.

Ce guide couvre la sécurité, la surveillance et la prise en charge ; pour les indications, le choix de l’agent, la posologie et la titration, voir ATC partie 1 : sélection et prescription.

• Avant la prescription :
  • Évaluer le risque suicidaire et le risque de surdosage : les ATC sont la classe d’antidépresseurs la plus létale en cas de surdosage ^[1,2]
    • Limiter la quantité délivrée (p. ex., approvisionnement initial d’une semaine)
    • Impliquer la famille ou l’aidant
    • Choisir un agent moins létal si un risque est présent
  • Obtenir un ECG de référence ^[3–5]
    • Chez tous les patients âgés de ≥40 ans
    • À tout âge en présence d’antécédents cardiaques, de co-médications allongeant le QT ou d’un risque électrolytique
    • Si QTc >500 ms ou QRS >100 ms : obtenir l’avis d’un cardiologue avant l’instauration du traitement ^[4–6]
  • Contrôler la kaliémie de base ^[3,5]
    • L’hypokaliémie potentialise l’allongement du QTc ; la corriger à ≥3,5 mEq/L avant l’instauration du traitement
  • Revoir les médicaments concomitants
    • Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (fluoxétine, paroxétine, bupropion) peuvent augmenter les concentrations d’ATC de 3 à 8 fois ^[6–8]
    • Les médicaments allongeant le QT et les agents sérotoninergiques nécessitent une prudence particulière
  • Chez les patients âgés ^[9]
    • Calculer le score de charge cognitive anticholinergique (ACB) pour l’ensemble des médicaments en cours
    • Si ACB ≥3, préférer fortement la nortriptyline ou la désipramine, ou une autre classe d’antidépresseurs
  • Envisager un génotypage CYP2D6 si disponible
    (non systématique ; à réserver en cas de suspicion de statut métaboliseur extrême, d’intolérance inexpliquée antérieure ou avant une escalade vers des doses élevées) ^[7]
    • Les métaboliseurs lents peuvent présenter une augmentation de l’AUC jusqu’à 8 fois supérieure
    • Les métaboliseurs ultrarapides peuvent ne jamais atteindre des concentrations thérapeutiques
• Effets indésirables fréquents :
  • Effets anticholinergiques (sécheresse buccale, constipation, troubles de l’accommodation) :
    • Plus marqués avec l’amitriptyline et la doxépine ^[10]
    • En cas d’effets significatifs, changer de classe ou préférer la nortriptyline ou la désipramine
  • Sédation :
    • Plus marquée avec la doxépine et l’amitriptyline ^[10]
    • Administrer la dose complète au coucher pour transformer un effet indésirable en avantage thérapeutique
  • Hypotension orthostatique :
    • Plus marquée avec l’imipramine ; plus faible avec la nortriptyline et la désipramine
      ^[10–12]
    • Administration au coucher, changements de position lents ; changer d’agent si persistance
  • Prise de poids :
    • Plus marquée avec l’amitriptyline et la doxépine ; plus faible avec la nortriptyline et la désipramine ^[10,13]
  • Lorsque la tolérance est la priorité, privilégier par défaut la nortriptyline ou la désipramine :
    • Charge anticholinergique la plus faible, hypotension orthostatique la plus faible et fenêtre de surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) la mieux caractérisée de la classe ^[10,11,14]
• Risque cardiaque aux doses thérapeutiques :
  • La plupart des ATC ne semblent pas augmenter de manière significative le risque d’infarctus du myocarde ou de mort cardiaque subite lorsqu’ils sont utilisés aux doses cliniques habituelles
    ^[2]
  • Le risque est concentré en cas de surdosage, de doses élevées (≥300 mg/jour en équivalents) et chez les patients susceptibles (cardiopathie préexistante, anomalies électrolytiques, médicaments allongeant le QT) ^[2,15]
• Surdosage : le véritable risque létal :
  • Les ATC ont un index thérapeutique étroit
  • Des effets létaux peuvent survenir à environ 3 à 5 fois la dose quotidienne habituelle, représentant souvent moins d’une semaine de traitement ^[16,17]
  • La durée du complexe QRS est le principal marqueur ECG de dépistage d’une toxicité sévère aux ATC ; le bicarbonate de sodium est la pierre angulaire de la prise en charge ^[18]
• Surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) à l’état d’équilibre :
  • Prélever un taux résiduel après ~1 à 2 semaines à dose stable (au moins 3 semaines pour la clomipramine), 12 h ± 2 h après la dernière dose ^[14]
  • Pour les amines tertiaires, toujours demander simultanément le composé parent et le métabolite actif (p. ex., amitriptyline + nortriptyline ; clomipramine + desméthylclomipramine ; imipramine + désipramine) ^[14]
  • Répéter la TDM après tout changement de dose et après l’introduction ou l’arrêt d’un inhibiteur du CYP2D6

Pharmacocinétique et interactions médicamenteuses

Métabolisme

• Les ATC subissent un important métabolisme hépatique de premier passage (biodisponibilité moyenne d’environ 50 %) ^[7]
• Les voies métaboliques impliquent deux étapes séquentielles :
  1. Déméthylation (CYP2C19 en premier lieu, CYP1A2, CYP3A4) :
     convertit les amines tertiaires en métabolites actifs de type amine secondaire ^[7]
     • Amitriptyline → nortriptyline
     • Imipramine → désipramine
     • Clomipramine → desméthylclomipramine
     • Modification du profil réceptorial : du profil sérotoninergique (composé parent) vers le profil noradrénergique (métabolite)
  2. Hydroxylation (CYP2D6 en premier lieu) :
     • Les composés parents et les métabolites de type amine secondaire sont hydroxylés, subissent une conjugaison glucuronide et sont excrétés par voie rénale
       ^[7]
• Aux doses élevées, la proportionnalité dose-concentration plasmatique peut s’effondrer ; de légères augmentations de dose peuvent entraîner des hausses de concentration disproportionnées.
  • Recourir à la surveillance thérapeutique des médicaments lors de la titration vers les doses maximales ^[7]
• Le génotypage CYP2D6 et CYP2C19 peut guider la posologie des ATC lorsque les résultats sont disponibles ^[7]
  • Les métaboliseurs lents du CYP2D6 (génétiques ou induits pharmacologiquement par inhibition) peuvent présenter une AUC de l’ATC jusqu’à 8 fois supérieure à celle des métaboliseurs normaux ^[6,19]

Interactions médicamenteuses

Interactions pharmacocinétiques

• Concentrations d’ATC augmentées par :
  • Inhibiteurs du CYP2D6
    • Peuvent élever les concentrations plasmatiques d’ATC de 3 à 8 fois, pouvant précipiter une toxicité chez des patients précédemment stables ^[6–8]
    • Inhibiteurs puissants : fluoxétine, paroxétine, bupropion, quinidine
      • La quinidine augmente spécifiquement l’AUC et la demi-vie de la nortriptyline
        ^[20]
      • Période de lavage de la fluoxétine : compte tenu de la longue demi-vie de la fluoxétine et de la norfluoxétine, un délai d’au moins 5 semaines doit s’écouler après l’arrêt avant d’instaurer un ATC ^[6,19]
    • Prise en charge : éviter la co-administration dans la mesure du possible ; si inévitable, réduire la dose d’ATC d’au moins 50 % avec une surveillance clinique étroite et une TDM
  • Inhibiteurs du CYP1A2
    • Augmentent les concentrations d’ATC de type amine tertiaire par une voie distincte du CYP2D6
    • La fluvoxamine est un puissant inhibiteur du CYP1A2 ^[8]
  • Interactions spécifiques à certains agents :
    • Le topiramate peut entraîner de fortes augmentations de la concentration d’amitriptyline ; ajuster la dose d’amitriptyline en fonction de la réponse clinique (pertinent lorsque les deux sont utilisés dans la migraine) ^[6]
    • L’halopéridol augmente les concentrations plasmatiques de clomipramine ^[19]
• Concentrations d’ATC diminuées par :
  • Inducteurs du CYP1A2 :
    • Tabagisme, carbamazépine ; diminuent les concentrations d’ATC de type amine tertiaire ^[8]
    • Point clinique clé : l’arrêt du tabac (hospitalisation, tentative d’arrêt) supprime l’induction du CYP1A2 en quelques jours et peut faire monter les concentrations d’ATC dans la zone toxique.
      • Surveiller la TDM et envisager une réduction proactive de la dose
• Effets des ATC sur d’autres médicaments :
  • Warfarine :
    • Les ATC peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de warfarine (probablement par déplacement de la liaison aux protéines) ; surveiller l’INR lors de l’instauration, de l’arrêt ou de la titration d’un ATC ^[19]
  • Guanéthidine, clonidine et antihypertenseurs similaires :
    • Les ATC bloquent leur effet antihypertenseur ^[6,19,20]

Interactions pharmacodynamiques

• Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
  • Contre-indiqués. Risque de syndrome sérotoninergique et de crise hypertensive
  • Une période de lavage de 14 jours est requise lors du passage d’un ATC à un IMAO ou inversement
    ^[6,19,20]
  • Le linézolide et le bleu de méthylène intraveineux ont une activité de type IMAO et doivent être évités (consulter le guide complet sur le syndrome sérotoninergique)
• Médicaments sérotoninergiques (ISRS, IRSN, tramadol, triptans, millepertuis)
  • Risque accru de syndrome sérotoninergique
  • La clomipramine et l’imipramine présentent un risque plus élevé en raison de leur plus grande affinité pour le SERT ^[21]
  • L’association tramadol + clomipramine est particulièrement à haut risque (cumule la charge sérotoninergique et l’abaissement du seuil épileptogène) et doit être évitée ^[19,21]
• Médicaments allongeant le QT
  • Allongement additif du QTc et risque accru d’arythmies
  • Éviter ou utiliser avec une surveillance ECG attentive en association avec :
    • Antiarythmiques de classe 1A (quinidine, procaïnamide, disopyramide)
    • Antiarythmiques de classe 3 (amiodarone, sotalol)
    • Méthadone
    • Certains antipsychotiques (halopéridol, thioridazine, ziprasidone)
    • Macrolides ; fluoroquinolones
    • Ondansétron
• Agents anticholinergiques
  • Augmentent le risque de constipation, de rétention urinaire, de troubles de l’accommodation, de troubles cognitifs et de delirium
  • Une hyperpyrexie a été rapportée avec les associations ATC + anticholinergique ou ATC + neuroleptique, en particulier par temps chaud ^[6]
• Sympathomimétiques
  • Les ATC potentialisent l’effet presseur des sympathomimétiques à action directe (noradrénaline, épinéphrine) et atténuent la réponse aux agents à action indirecte (phénéthylamine, éphédrine) ^[6,20]

Contre-indications

• Utilisation concomitante d’IMAO (ou dans les 14 jours suivant l’arrêt) ^[6,19,20]
• Phase de récupération aiguë après un infarctus du myocarde ^[6,19,20]
• Glaucome à angle fermé ou angles antérieurs de la chambre anatomiquement étroits
  sans iridectomie perméable ^[6,20]
• Syndrome de Brugada de type 1 ^[20]
• Éviter les ATC ou obtenir un avis cardiologique chez les patients présentant une
  maladie conductrice significative (p. ex., bloc de branche ou bloc auriculo-ventriculaire
  du 2e/3e degré), compte tenu du risque d’aggravation des troubles de la conduction ^[22]

Effets indésirables

• Les ATC présentent un profil d’effets indésirables plus étendu que les ISRS/IRSN
  en raison de leur pharmacologie multi-réceptorielle :
  • Antagonisme H1 (sédation, prise de poids)
  • Blocage muscarinique (effets anticholinergiques)
  • Antagonisme alpha-1 (hypotension orthostatique)
  • Blocage des canaux sodiques (risque cardiaque)
• La sévérité et le profil des effets indésirables varient de manière prévisible
  selon la distinction amine tertiaire/amine secondaire ^[10,16]
  • Les amines tertiaires (amitriptyline, clomipramine, doxépine, imipramine,
    trimipramine) entraînent davantage d’effets anticholinergiques, sédatifs et
    cardiovasculaires
  • Les amines secondaires (nortriptyline, désipramine, protriptyline) sont
    généralement mieux tolérées.

Effets anticholinergiques

• Le spectre s’étend de manière dose-dépendante, de la sécheresse buccale et
  la constipation à la rétention urinaire et à la vision floue ^[6,19,20]
  • Peut progresser vers une tachycardie, un iléus paralytique ou un delirium
    à doses élevées ou dans les populations vulnérables (personnes âgées,
    polymédication avec d’autres anticholinergiques)
• Charge anticholinergique comparative par agent, de la plus faible à la plus
  élevée :
  • Désipramine < Nortriptyline < Imipramine < Clomipramine
    < Doxépine < Amitriptyline ^[10]

• L’exposition anticholinergique cumulée a été associée à un risque accru de
  démence incidente ^[23,24]
  • Les critères de Beers de l’American Geriatrics Society répertorient les ATC
    amines tertiaires comme potentiellement inappropriés chez les personnes âgées
    (≥65 ans) ^[9]
• Prise en charge : (accéder au guide complet : Effets indésirables gastro-intestinaux des antidépresseurs : mécanismes, comparaison et stratégies de prise en charge)

Effets cardiovasculaires

• Les ATC inhibent les canaux sodiques voltage-dépendants (entraînant un
  allongement du QRS) et les canaux potassiques hERG (entraînant un allongement
  du QTc) ^[2]

• Cette activité duale sur les canaux ioniques constitue la base mécanistique
  des modifications de la conduction aux doses thérapeutiques comme de la
  cardiotoxicité en cas de surdosage

• Hypotension orthostatique

  • L’effet cardiovasculaire le plus fréquent et l’une des principales raisons
    d’arrêt du traitement ^[12]
  • Chutes chez les personnes âgées, tachycardie réflexe, syncope
  • Classement des agents, du risque le plus faible au plus élevé :
    Désipramine ≈ Nortriptyline < Doxépine < Clomipramine <
    Amitriptyline < Imipramine ^[10–12]
  • Prise en charge :
    • Changements de position lents ; hydratation adéquate ; bas de contention
    • Administrer la dose totale au coucher
    • En cas de persistance malgré ces mesures : passer à la nortriptyline ou
      à la désipramine (blocage alpha-1 le plus faible de la classe) ^[11]

• Modifications de la conduction cardiaque
  • Élargissement du QRS, prolongation de l’intervalle PR et prolongation du QTc ^[2,6,20]
    • Le risque est plus élevé aux doses toxiques, mais peut également survenir aux doses thérapeutiques chez les patients susceptibles
  • En règle générale, tous les ATC doivent être évités, ou utilisés uniquement avec l’avis d’un cardiologue, chez les patients présentant un bloc de branche préexistant ou un bloc auriculo-ventriculaire avancé ^{[6,19,20,22,25]}
  • L’utilisation d’ATC à doses élevées (≥300 mg/jour d’amitriptyline ou équivalent) a été associée à un risque accru de mort cardiaque subite, même chez des patients sans cardiopathie connue ^[15]
  • Pour les seuils de dépistage par ECG, les critères de contre-indication et la surveillance cardiaque continue, voir la section Considérations de surveillance
• Tachycardie sinusale
  • Généralement bénigne et ne nécessite pas de traitement
• Démasquage du syndrome de Brugada
  • Les ATC dotés de propriétés bloquantes des canaux sodiques peuvent démasquer le syndrome de Brugada chez les individus génétiquement prédisposés ^[20]
  • La notice FDA de la nortriptyline signale spécifiquement le démasquage du syndrome de Brugada comme une découverte issue de la pharmacovigilance ^[20]
• Perspective clinique : risque cardiaque aux doses thérapeutiques en contexte
  • Aux doses cliniques habituelles, la plupart des ATC ne semblent pas augmenter le risque de mort cardiaque subite, selon une revue systématique de 2024 portant sur 14 études observationnelles ^[2]
  • Des signaux de cardiotoxicité en conditions d’utilisation réelle ont néanmoins été relevés pour l’amitriptyline, la nortriptyline et la lofépramine ^[2]
  • Cela n’élimine pas la nécessité d’un dépistage par ECG : le risque cardiaque est dose-dépendant ^[2,15]

Autres effets indésirables fréquents

• Sédation/somnolence (blocage H1)
  • Plus prononcée avec la doxépine, l’amitriptyline et l’imipramine ; peu fréquente avec la désipramine (voir le tableau comparatif des affinités pour les récepteurs dans la section Pharmacodynamie du guide ATC Partie 1) ^[10]
  • Prise en charge :
    • Administrer la dose totale au coucher
    • Envisager un changement vers un agent moins sédatif si la sédation pose problème
• Nausées, dyspepsie
  • Plus fréquentes avec la clomipramine
  • La répartition des doses au cours des repas pendant la titration réduit les symptômes ^[19]
• Tremblement :
  • Fréquent ; peut répondre à une réduction de la dose ^[6,20]
• Diaphorèse
  • Semble être liée aux effets noradrénergiques
  • Peut être plus marquée avec les amines secondaires ^[1]
• Prise de poids et effets métaboliques (accéder au guide complet Antidepressants
  and Metabolic Disturbances)
  • L’antagonisme H1 favorise l’augmentation de l’appétit et la prise de poids ^[10]

• Dysfonction sexuelle
  • Diminution de la libido, dysfonction érectile et dysfonction éjaculatoire rapportées avec tous les ATC ^[6,19,20]
  • La clomipramine est associée à l’anorgasmie, possiblement en raison de sa puissante inhibition du SERT ^[26]

Effets indésirables graves

• Toxicité en cas de surdosage :
  • Les ATC constituent la classe d’antidépresseurs associée à la morbi-mortalité la plus élevée en cas de surdosage ^[1,2]
• Abaissement du seuil épileptogène
  • Tous les ATC abaissent le seuil épileptogène ; le risque est dose-dépendant et corrélé aux taux sériques ^[2]
  • La clomipramine présente le risque épileptogène le plus élevé de la classe ; c’est l’une des principales raisons pour lesquelles la FDA plafonne la dose recommandée à 250 mg/jour ^[19]
• Hyponatrémie/SIADH
  • Une hyponatrémie cliniquement significative a été rapportée avec les ATC, notamment la clomipramine et l’amitriptyline ^[6,19]
  • Surveiller la natrémie chez les patients à risque (personnes âgées, diurétiques concomitants)
• Syndrome sérotoninergique (accéder au guide complet Syndrome sérotoninergique)
  • Risque en cas d’associations sérotoninergiques (IMAO, ISRS, tramadol)
  • La clomipramine présente le risque le plus élevé parmi les ATC en raison de sa puissante inhibition de la recapture de la sérotonine
  • Les IMAO sont contre-indiqués avec les ATC ; une période de sevrage de 14 jours est obligatoire lors du passage d’une classe à l’autre
• Activation d’un épisode maniaque ou hypomaniaque
  • Les ATC sont associés à un taux de virage maniaque plus élevé que les autres antidépresseurs dans la dépression bipolaire ^[27,28]
  • À éviter dans le trouble bipolaire ; si un antidépresseur est nécessaire, le bupropion
    pourrait être associé à un risque de virage plus faible
• Symptômes d’arrêt
  • Nausées, céphalées, malaise, irritabilité, agitation et troubles du sommeil peuvent survenir lors d’un arrêt brutal ^[6,19,20]
  • Des cas rares de manie ou d’hypomanie ont été rapportés dans les 2–7 jours suivant l’arrêt brutal d’un traitement chronique par ATC ^[6]
  • Une diminution progressive est recommandée ; réduire la dose de 25–50 % toutes les 1–2 semaines
• Idées suicidaires
  • Tous les antidépresseurs font l’objet d’un avertissement encadré de la FDA concernant le risque suicidaire ; une vigilance particulière s’impose compte tenu de la létalité des ATC en cas de surdosage ^[6,19,20]
• Atteinte hépatique (clomipramine) ^[19]
  • La clomipramine peut provoquer des anomalies de la fonction hépatique et une hépatite comme effets indésirables peu fréquents ; des cas rares d’atteinte hépatique sévère, dont certains mortels, ont été rapportés lors de l’expérience post-commercialisation à l’étranger ^[19]
  • Surveiller les tests de la fonction hépatique (AST, ALT) périodiquement chez les patients présentant une hépatopathie connue
  • Des élévations des transaminases >3× LSN sont signalées comme potentiellement cliniquement significatives dans la notice ; envisager une réduction de dose ou l’arrêt du traitement et écarter d’autres causes

Utilisation dans des populations particulières

Grossesse

• Aucun risque tératogène confirmé pour la plupart des ATC en tant que classe chez l’être humain, bien que les données contrôlées soient limitées ^[29–31]
• Recommandations générales :
  • Si un ATC est nécessaire pendant la grossesse, privilégier la nortriptyline ^[29,32–34]
    • Elle bénéficie des données observationnelles les plus rassurantes issues des registres et des études de cohorte
    • Sa pharmacocinétique pendant la grossesse est relativement bien caractérisée au sein de la classe
  • Surveiller les taux sériques, car les concentrations d’ATC ont tendance à diminuer pendant la grossesse.
  • Envisager une surveillance néonatale pour détecter des symptômes de sevrage ou d’adaptation (irritabilité, trémulations, détresse respiratoire) en cas d’utilisation proche de l’accouchement

ATC	Risque de malformation congénitale	Considérations principales
Nortriptyline	Aucun signal	Préférée. Les taux plasmatiques diminuent pendant la grossesse ; à surveiller.
Amitriptyline	Aucun signal cohérent	Les taux plasmatiques peuvent diminuer pendant la grossesse.
Clomipramine	Malformations cardiaques (CIV/CIA) dans le registre suédois ; aucun lien causal établi	Complications néonatales proches de l’accouchement ; demi-vie néonatale ≈42 h.
Imipramine	Aucun signal	Des augmentations de dose peuvent être nécessaires.

_{Références : Heinonen et al, 1977 ; Brunel et al, 1994 ; Huybrechts et al, 2014 ; Scherf-Clavel et al, 2025 ; Simon et al, 2002 ; Leutritz et al, 2023 ; Källén et Otterblad Olausson, 2006 ; Ostergaard et Pedersen, 1982 ; ter Horst et al, 2012 ; McElhatton et al, 1996 ; Ericson et al, 1999 ; Wisner et al, 1993 ; Altshuler et Hendrick, 1996 ; Schoretsanitis et al, 2020.}

• Résultats neurodéveloppementaux :
  • Des tests neurocomportementaux réalisés chez 80 enfants exposés in utero aux ATC
    (notamment l’amitriptyline, l’imipramine, la nortriptyline et la clomipramine)
    n’ont montré aucune différence de QI ou de comportement par rapport aux enfants
    exposés à la fluoxétine ou non exposés, entre 16 et 86 mois ^[35]
  • Une étude de suivi a confirmé l’absence d’effet délétère de l’exposition aux ATC
    sur le développement cognitif
    • La durée de la dépression maternelle et le nombre d’épisodes post-partum ont eu
      un impact négatif sur le QI et le langage ^[36]

Allaitement

ATC	Innocuité pendant l’allaitement	Considérations principales
Nortriptyline	Préférée pendant l’allaitement	Concentrations chez le nourrisson <10 % de celles de la mère ; aucun effet indésirable signalé.
Amitriptyline	Probablement sûre	Cas rapporté de sédation et de difficultés d’alimentation chez un nourrisson de 15 jours à une dose maternelle de 10 mg/jour.
Clomipramine	Acceptable avec prudence	Faibles quantités dans le lait maternel.
Imipramine	Probablement sûre	Faibles quantités, ainsi que le métabolite désipramine, dans le lait maternel.

_{Références : Uguz, 2021 ; Sriraman et al, 2015 ; Weissman et al,
2004 ; Gentile, 2014 ; Davanzo et al, 2011 ; Wisner and Perel, 1991 ; Wisner
et al, 1997 ; Breyer-Pfaff et al, 1995 ; Uguz, 2017 ; LactMed, 2006 ;
Yoshida et al, 1997 ; Schimmell et al, 1991 ; Sovner and Orsulak, 1979 ;
Erickson et al, 1979.}

Insuffisance hépatique

• Aucun ajustement posologique spécifique n’est prévu dans les notices FDA
  pour l’amitriptyline, la nortriptyline ou la clomipramine aux doses antidépressives
  ^[6,19,20]
  • Exception : pour la doxépine, envisager d’initier le traitement à 3 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique ^[37]
• Approche clinique :
  • Utiliser des doses initiales plus faibles et augmenter progressivement
  • Surveiller les taux sériques lorsque cela est possible, car la clairance peut être réduite
  • Chez les patients âgés, la clairance hépatique peut être réduite jusqu’à 30 %,
    principalement en raison d’une diminution du débit sanguin hépatique ^[14]

Insuffisance rénale

• Aucun ajustement posologique spécifique n’est prévu dans les notices FDA
  pour l’amitriptyline, la nortriptyline ou la clomipramine aux doses antidépressives
  ^[6,19,20]
• Une réduction posologique n’est généralement pas nécessaire, compte tenu du métabolisme
  principalement hépatique des ATC
• Cependant, les métabolites actifs (p. ex., la 10-hydroxynortriptyline,
  la désipramine) sont éliminés par voie rénale ; une accumulation peut survenir en cas
  d’insuffisance rénale sévère
• La prudence est de mise en cas d’insuffisance rénale sévère : utiliser des doses
  initiales plus faibles et envisager une surveillance des taux sériques

Personnes âgées

• Les ATC figurent parmi les médicaments potentiellement inappropriés chez les personnes
  âgées dans les critères de Beers 2023 de l’American Geriatrics Society, principalement
  en raison de leur charge anticholinergique élevée et du risque de chutes ^[9]
• Toutes les notices ATC recommandent des doses initiales plus faibles chez les personnes
  âgées
  ^[6,19,20]
• Si un ATC est nécessaire, privilégier la nortriptyline ou la désipramine (les moins
  anticholinergiques et associées au moins d’hypotension orthostatique parmi les ATC
  couramment utilisés) ^[10,11]
• La solution buvable de nortriptyline permet une titration fine de la dose

Cardiopathie

• Les ATC doivent être évités chez les patients ayant des antécédents de coronaropathie
  ou présentant un risque élevé d’en développer une ^[3,22]

Considérations de surveillance

• Un cadre de surveillance pratique peut faciliter le processus de prescription

1PRÉ-INITIATION 2TITRATION 3ÉTAT STABLE

Évaluation du risque suicidaire et de surdosage ECG de base Dépistage du syndrome de Brugada Électrolytes : K⁺ · Na⁺ Score ACB · Poids & IMC

Évaluation de la tolérance Pression artérielle orthostatique Vérification de la titration posologique Contrôle du poids

Dosage vallée : 12 h ± 2 h après la dernière dose Attendre ≥ 5–14 jours à dose stable Amines tertiaires : mesurer la molécule mère + le métabolite

Pré-initiation

• Évaluation du risque suicidaire et de surdosage
  • En cas de risque avéré : limiter la quantité délivrée (p. ex., approvisionnement initial pour 1 semaine) ; impliquer la famille ou un aidant ; documenter clairement ; envisager une alternative moins létale
• Revue médicamenteuse
  • Rechercher spécifiquement les médicaments concomitants susceptibles d’augmenter significativement l’exposition aux antidépresseurs tricycliques (ATC) ou de générer un risque pharmacodynamique avant l’initiation du traitement
• ECG de base ^[3–6]
  • Recommandé pour les patients âgés de ≥40 ans
  • À réaliser à tout âge si :
    • Antécédents cardiaques
    • Médicaments concomitants allongeant le QT
    • Risque de trouble électrolytique (diurétiques, vomissements)
    • Antécédents familiaux de mort cardiaque subite
  • Mesurer les intervalles QRS, QTc et PR ; rechercher un bloc de branche et un aspect de Brugada
  • Seuils :
    • QTc >500 ms : ne pas initier sans autorisation cardiologique ^[4,5] ; ce seuil est associé à un risque substantiellement accru de torsades de pointes
    • Allongement du QRS à l’état basal (p. ex., >100 ms) : évaluer une éventuelle maladie de conduction sous-jacente et obtenir un avis cardiologique avant l’initiation
    • Bloc de branche ou bloc auriculo-ventriculaire du 2e/3e degré :
      • Éviter les ATC ou obtenir un avis cardiologique chez les patients présentant une maladie de conduction significative ^[22,25]
• Dépistage du syndrome de Brugada
  • Dépistage par l’anamnèse : antécédents personnels ou familiaux de syncope inexpliquée, d’arythmie ventriculaire ou de mort cardiaque subite chez un parent du premier degré de moins de 45 ans ^[20]
  • En cas de résultat positif, adresser le patient en cardiologie avant d’initier un ATC
  • La notice FDA de la nortriptyline signale spécifiquement le démasquage d’un syndrome de Brugada comme effet indésirable post-commercialisation ; ce risque s’étend à tous les ATC présentant un blocage des canaux sodiques ^[20]
• Électrolytes de base
  • Potassium sérique : l’hypokaliémie potentialise l’allongement du QTc — corriger jusqu’à ≥3,5 mEq/L avant l’initiation ^[3,5]
  • Sodium sérique : à mesurer chez les patients âgés ou sous diurétiques (établit la valeur de référence pour la surveillance du SIADH) ^[6]
• Évaluation de la charge anticholinergique cognitive (ACB) chez les patients âgés ^[9]
  • Calculer le score ACB cumulatif à partir des médicaments en cours
  • Si le score ACB est déjà ≥3 avant l’ajout d’un ATC : privilégier nettement la nortriptyline ou la désipramine (charge anticholinergique plus faible) plutôt que les amines tertiaires, ou envisager une autre classe d’antidépresseurs
  • Documenter le score ACB de base pour un suivi longitudinal
• Poids et IMC
  • Enregistrer le poids et l’IMC de base pour comparaison lors des consultations ultérieures
  • Les ATC (en particulier l’amitriptyline et la doxépine) présentent un risque élevé de prise de poids (voir Antidepressants
    and Metabolic Disturbances)

2 premières semaines : titration

• Évaluation de la tolérance ^[6,20]
  • Contact téléphonique ou consultation au jour 7–10 après l’initiation ; chez les patients âgés, vérifier au jour 3–5
  • Les effets indésirables limitant la dose atteignent leur pic durant les 2 premières semaines ; leur identification précoce permet d’éviter l’abandon du traitement
• Pression artérielle orthostatique
  • Particulièrement important chez les patients âgés et avec les amines tertiaires (amitriptyline, imipramine, clomipramine), où le blocage des récepteurs α1-adrénergiques est le plus prononcé ^[12,38]
  • Mesurer en décubitus dorsal et en position debout après 1–3 minutes
  • Chute ≥20 mmHg en systolique ou ≥10 mmHg en diastolique = hypotension orthostatique
  • En cas de symptômes :
    • Recommander des changements de position lents et assurer une hydratation adéquate
    • Réduire la dose ou substituer par la nortriptyline ou la désipramine (blocage α1 plus faible)
    • Réévaluer les antihypertenseurs concomitants
• ECG ^[4]
  • Envisager de répéter l’ECG après l’atteinte de la dose cible si :
    • L’ECG de base était à la limite (QTc 450–500 ms)
    • Le patient est âgé de ≥40 ans ou présente des facteurs de risque cardiovasculaire
    • La dose approche la limite supérieure de la fourchette (p. ex., amitriptyline ≥150 mg/jour)
  • Seuil d’intervention : réduction de dose ou consultation cardiologique si l’allongement du QTc est >60 ms par rapport à la valeur de base ou si le QTc absolu est >500 ms ^[3,5]

État stable : suivi thérapeutique pharmacologique et interprétation

Quand et quoi mesurer

• Moment du prélèvement : après ≥5 demi-vies à dose stable ^[14]
  • La plupart des ATC : environ 1–2 semaines à dose stable
  • Clomipramine : au moins 3 semaines à dose stable (la desméthylclomipramine présente une demi-vie plus longue)
  • Moment du prélèvement : concentration valle, 12 heures (±2 h) après la dernière dose ^[14]
• Ce qu’il faut mesurer :
  • Pour les amines tertiaires, toujours demander simultanément la molécule mère et le métabolite actif (p. ex., amitriptyline + nortriptyline ; clomipramine + desméthylclomipramine ; imipramine + désipramine) ^[14]

Fourchettes de référence thérapeutiques

ATC (fraction mesurée)	Plage thérapeutique	Niveau d’alerte	Niveau de TDM	Notes
Amitriptyline + nortriptyline	80–200 ng/mL	300 ng/mL	1 (fortement recommandé)	Données limitées sur la relation concentrations-réponse
Clomipramine + desméthylclomipramine	230–450 ng/mL	450 ng/mL	1 (fortement recommandé)	Molécule mère = sérotoninergique ; métabolite = noradrénergique
Nortriptyline	70–170 ng/mL	300 ng/mL	1 (fortement recommandé)	En U inversé : l’efficacité peut diminuer au-delà de la limite supérieure de la plage
Imipramine + désipramine	175–300 ng/mL	300 ng/mL	1 (fortement recommandé)	Linéaire : réponse plus probable à >200 ng/mL
Désipramine	100–300 ng/mL	300 ng/mL	2 (recommandé)	Linéaire : réponse plus probable à >125 ng/mL
Doxépine + N-desméthyldoxépine	50–150 ng/mL	300 ng/mL	2 (recommandé)	Données insuffisantes pour la modélisation réponse-concentrations

_{Référence : Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-02):9–62.}

Interprétation des résultats

Résultat	Conduite à tenir
Sous la plage, observant	Envisager une augmentation de dose ; en cas d’association à un inducteur du CYP2D6 (p. ex., carbamazépine) ou si le patients fume, des doses supérieures à l’habituel sont attendues ; envisager le statut de métaboliseur ultrarapide du CYP2D6.
Dans la plage, non-répondeur	Réévaluer le diagnostic ; envisager un changement de molécule ou des stratégies d’augmentation.
Dans la plage, répondeur	Maintenir la dose actuelle ; documenter le taux pour référence future.
Au-dessus de la plage	Réduire la dose ; rechercher une toxicité infraclinique (p. ex., tremblement, tachycardie, modification du QTc) ; envisager un ECG.
Nettement suprathérapeutique avec signes de toxicité	Réduire ou interrompre immédiatement ; réaliser un ECG ; suspendre jusqu’à normalisation du taux ; envisager le statut de métaboliseur lent du CYP2D6 ou une interaction médicamenteuse.

_{Références : Hiemke et al, 2018 ; Hicks et al, 2017.}

Modifications de dose et situations déclenchant une surveillance des interactions médicamenteuses

• Répéter le TDM après tout changement de dose ^[14]
  • Prélever un nouveau taux résiduel 1–2 semaines après le changement de dose (au moins 3 semaines pour la clomipramine)
  • La clomipramine présente une pharmacocinétique non linéaire au-delà de ~150 mg/jour ^[19]
    • Les augmentations de dose dans cette plage ne produisent pas d’augmentations proportionnelles des taux plasmatiques
    • Le TDM est indispensable pour éviter une accumulation inattendue
• Répéter le TDM après toute modification d’une interaction CYP2D6/CYP2C19
  ^[7,14]
  • Prélever dans les 2 semaines suivant l’ajout ou le retrait d’un inhibiteur ou inducteur du CYP2D6 (dans les 3 semaines pour la clomipramine)
  • Situations critiques :
    • Introduction de la fluoxétine, de la paroxétine ou du bupropion chez un patient déjà traité par un ATC
      • Réduire préventivement la dose d’ATC d’au moins 50 %
      • Confirmer par TDM ^[7,14]
    • Arrêt d’un inhibiteur du CYP2D6
      • Le taux d’ATC diminuera à mesure que l’inhibition est levée
      • Une augmentation de dose peut être nécessaire pour maintenir la plage thérapeutique
    • L’arrêt du tabac supprime l’induction du CYP1A2 ^[14]
      • Les taux des amines tertiaires (amitriptyline, clomipramine, imipramine) peuvent augmenter significativement ; il s’agit d’une interaction fréquemment méconnue
      • Envisager un prélèvement de TDM dans les 1–2 semaines suivant l’arrêt
    • Introduction de la carbamazépine ^[14]
      • L’induction du CYP1A2/CYP3A4 abaisse les taux d’ATC
      • Anticiper la nécessité d’une augmentation de dose ; confirmer par TDM
• Répéter l’ECG après un changement de dose ou l’introduction d’une nouvelle interaction QT
  • Répéter l’ECG si la dose est augmentée vers la limite supérieure de la plage ou si un nouveau médicament prolongeant le QT est introduit
  • Le seuil d’intervention demeure : allongement du QTc >60 ms par rapport à la valeur de référence ou QTc absolu >500 ms ^[5]

Arrêt du traitement

• Schéma de décroissance posologique
  • Réduire la dose de 25–50 % toutes les 1–2 semaines ; éviter l’arrêt brutal ^[6,19,20]
  • Symptômes d’arrêt : nausées, céphalées, malaise, irritabilité, agitation, troubles du sommeil
  • Ces symptômes apparaissent généralement dans les jours suivant la réduction de dose et se résolvent en 1–2 semaines, même sans restauration de la dose
  • Un épisode maniaque ou hypomaniaque a été rarement décrit dans les 2–7 jours suivant un arrêt brutal ^[6]
    • Surveiller l’exaltation de l’humeur pendant la décroissance

Tests pharmacogénomiques

• Le génotypage préemptif de routine du CYP2D6/CYP2C19 n’est pas actuellement recommandé avant l’instauration d’un ATC
  • Le CPIC fournit des recommandations posologiques si les résultats sont disponibles, plutôt que de recommander la réalisation du test ^[7]
• Un test ciblé est raisonnable dans des situations spécifiques :
  • Intolérance inexpliquée antérieure, réaction indésirable ou non-réponse à un ATC ou à un autre substrat du CYP2D6/CYP2C19
  • Avant d’escalader vers un traitement par ATC à dose élevée (en particulier les amines tertiaires)
  • TDM montrant des concentrations inopinément élevées ou basses malgré une bonne observance ^[14]
  • Polymédication complexe avec des inhibiteurs ou inducteurs du CYP2D6/CYP2C19 où la phénoconversion complique l’interprétation ^[7]
• Si le génotypage n’est pas disponible : appliquer les indices de phénotypage clinique (sensibilités médicamenteuses inhabituelles antérieures, historique d’exposition aux inhibiteurs du CYP2D6) et s’appuyer sur le TDM

Posologie guidée par le CYP2D6

Phénotype	Implications	Recommandation	Niveau de preuve (amitriptyline, nortriptyline)	Niveau de preuve (autres ATC)*
Métaboliseur ultrarapide	Métabolisme accru ; concentrations plasmatiques plus faibles ; risque de manque d’efficacité	Éviter les ATC ; envisager une alternative non métabolisée par le CYP2D6 ; en cas d’utilisation, adapter la dose par suivi thérapeutique pharmacologique (TDM)	Fort	Optionnel
Métaboliseur normal	Métabolisme normal	Initier à la dose de départ recommandée	Fort	Fort
Métaboliseur intermédiaire	Métabolisme réduit ; concentrations plasmatiques plus élevées ; risque accru d’effets indésirables	Envisager une réduction de 25 % de la dose de départ recommandée ; adapter par TDM	Modéré	Optionnel
Métaboliseur lent	Métabolisme très fortement réduit ; concentrations plasmatiques substantiellement plus élevées (jusqu’à une augmentation de l’ASC par un facteur 8) ; risque accru d’effets indésirables	Éviter les ATC ; en cas d’utilisation, réduire la dose de départ de 50 % avec TDM	Fort	Optionnel

_{*Autres ATC métabolisés par le CYP2D6 : clomipramine, désipramine, doxépine, imipramine, trimipramine. Données moins étayées que pour l’amitriptyline et la nortriptyline. Référence : Hicks et al, 2017.}

Adaptation posologique guidée par le CYP2C19 (amines tertiaires uniquement)

Phénotype	Implications	Recommandation	Niveau de preuve (amitriptyline)	Niveau de preuve (autres amines tertiaires)*
Métaboliseur ultrarapide ou rapide	Déméthylation accrue ; rapport métabolite/composé parent plus élevé ; risque de réponse sous-optimale	Éviter les amines tertiaires ; envisager un médicament non métabolisé par le CYP2C19 (p. ex., nortriptyline, désipramine) ; en cas d’utilisation, adapter par TDM	Optionnel	Optionnel
Métaboliseur normal	Métabolisme normal	Initier à la dose de départ recommandée	Fort	Fort
Métaboliseur intermédiaire	Déméthylation modérément diminuée	Initier à la dose de départ recommandée	Fort	Optionnel
Métaboliseur lent	Déméthylation très fortement diminuée ; concentrations plasmatiques du composé parent plus élevées ; risque accru d’effets indésirables	Éviter les amines tertiaires ; en cas d’utilisation, réduire la dose de départ de 50 % avec TDM ; ou passer à une amine secondaire	Modéré	Optionnel

_{*Autres ATC à amine tertiaire métabolisés par le CYP2C19 : clomipramine, doxépine, imipramine, trimipramine. Données moins étayées que pour l’amitriptyline. Référence : Hicks et al, 2017}

Reconnaissance et prise en charge du surdosage

• Les ATC ont un index thérapeutique étroit : des effets létaux peuvent survenir à environ 3–5 fois la dose journalière habituelle, soit souvent moins d’une semaine de traitement ^[16,17]

• Certains patients présentant des signes initialement bénins peuvent se détériorer rapidement ^[17]

• L’ECG est l’outil de surveillance clé

  • La durée du QRS est le principal marqueur de toxicité ^[18]
    • QRS >100 ms : signe d’alerte précoce ; prédictif de convulsions et associé à un risque accru de convulsions ou d’arythmies
    • QRS >160 ms : prédictif d’arythmies ventriculaires incluant la tachycardie ventriculaire
  • Le déplacement vers la droite de la terminale du QRS constitue une signature distinctive du blocage des canaux sodiques, associée à un allongement du QT et à une tachycardie sinusale ^[6]
    • Une onde R terminale dominante en dérivation aVR ≥3 mm a été validée prospectivement comme prédicteur indépendant de convulsions et d’arythmies ventriculaires ^[39]
  • Un aspect ECG de type Brugada a été rapporté dans environ 15–17 % des surdosages aux ATC, sur la base de données de pharmacovigilance et de séries de cas ^[20,40]
    • Cet aspect disparaît généralement après administration de bicarbonate de sodium ^[40]
  • Un ECG initial normal n’exclut pas une toxicité sévère, en particulier peu après l’ingestion lorsque l’absorption est incomplète ^[17]

• Le dosage plasmatique du médicament ne doit pas guider la prise en charge

  • Les résultats ne sont souvent pas disponibles en temps réel et ne corrèlent pas de manière fiable avec la sévérité de la toxicité aux concentrations observées en cas de surdosage ^[17]

Prise en charge

• ECG et surveillance cardiaque
• Alcalinisation sérique par bicarbonate de sodium ^[41]
• Décontamination gastro-intestinale (charbon activé dans les ~2 h suivant l’ingestion, voies aériennes protégées) ^[42]
• Prise en charge des convulsions
  • Les benzodiazépines sont le traitement de première intention ^[17]
  • Éviter la phénytoïne (risque d’aggravation du blocage des canaux sodiques) ; les barbituriques comportent un risque de dépression respiratoire ^[43]
• Interventions contre-indiquées
  • Antiarythmiques de classe IA (quinidine, procaïnamide, disopyramide) : aggravent le blocage des canaux sodiques ^[6,20]
  • Antiarythmiques de classe IC (flécaïnide, propafénone) : contre-indiqués pour la même raison ^[43]
  • Flumazénil : risque de précipitation de convulsions, en particulier en cas de surdosage mixte impliquant des benzodiazépines ^[16]
  • Physostigmine : malgré un tableau clinique apparemment anticholinergique, son utilisation a été associée à une asystolie et à une aggravation de la toxicité cardiaque en cas de surdosage aux ATC ; elle ne doit pas être utilisée ^[44]

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