01. clozapine et symptômes de type TOC : quelle est la nature de ce lien ?

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Clozapine et trouble obsessionnel-compulsif : un lien déroutant

Nous allons examiner ensemble le lien entre le trouble obsessionnel-compulsif, le TOC, et la clozapine.

J’ai pris connaissance d’une étude observationnelle réalisée par des collègues de Cambridge, au Royaume-Uni, et publiée dans le British Journal of Psychiatry, qui apporte un éclairage sur ce lien.

Dilemme clinique : symptômes de type TOC induits par la clozapine

Permettez-moi d’abord de resituer le contexte clinique de cette étude et d’expliquer pourquoi je la trouve intéressante.

Si vous utilisez la clozapine, vous connaissez peut-être ce dilemme clinique.

Vous initiez un traitement par clozapine chez un patient, la psychose s’améliore, mais à un moment donné — parfois de nombreux mois plus tard — le patient ou un membre de sa famille commence à se plaindre de pensées obsessionnelles et de comportements de vérification accrus.

Cela m’est arrivé chez une minorité non négligeable de patients que j’ai mis sous clozapine, et je me suis toujours demandé si mon traitement en était à l’origine, et quelle conduite adopter.

Une littérature peu claire sur la comorbidité clozapine-TOC

Malheureusement, la littérature portant sur cette association entre la clozapine et le TOC — il serait plus juste de parler de symptômes de type TOC — est confuse et repose essentiellement sur des cas cliniques et des évaluations transversales des symptômes.

Selon la cohorte étudiée, on trouve dans la littérature des taux de comorbidité élevés entre la schizophrénie et ces symptômes de type TOC, avec un taux maximal pouvant atteindre 50 % dans les échantillons traités par clozapine.

Cette comorbidité est si fréquente que certains auteurs ont proposé un sous-type de schizophrénie dénommé trouble schizo-obsessionnel.

La difficulté d’interprétation de cette comorbidité et de son lien avec la clozapine tient à un biais appelé confusion par indication.

Nous savons que plus la maladie psychotique est sévère, plus les symptômes de type TOC sont fréquents, et c’est précisément ce groupe de patients qui sera traité par clozapine, créant ainsi une association apparente entre la clozapine et les symptômes de type TOC.

D’un autre côté, il n’est pas absurde de postuler que notre traitement pourrait induire un TOC, étant donné que nous utilisons des interventions pharmacologiques pour traiter le TOC, notamment, comme vous le savez, les SSRI, qui, dans un modèle simplifié, augmentent la fonction sérotoninergique.

Des agents anti-sérotoninergiques comme la clozapine, qui bloquent les récepteurs 5HT1A, pourraient donc conceivablement moduler les circuits cérébraux de manière à induire des symptômes obsessionnels-compulsifs.

Une étude longitudinale éclaire le lien clozapine-TOC

Examinons cette étude observationnelle naturaliste qui enrichit la littérature grâce à un plan longitudinal, et non à une simple évaluation transversale ponctuelle des symptômes.

Les auteurs avaient accès à une base de données cliniques et de recherche, constituée de données cliniques collectées en routine dans une consultation spécialisée clozapine, portant sur 254 patients. Cette base comprenait les taux sanguins de clozapine ainsi que des échelles d’évaluation de la sévérité de la psychose et du TOC, complétées respectivement tous les deux ans et tous les ans. L’échantillon final comprenait 196 patients sous clozapine, tous les patients n’ayant pas fourni de données complètes concernant la sévérité du TOC et de la psychose notamment — soit environ 200 personnes.

Un effectif correct. Chaque participant a été suivi en moyenne pendant près de trois ans. Pour environ la moitié de l’échantillon, des données génétiques étaient également disponibles, permettant d’analyser les variants génétiques de la voie sérotoninergique.

Quatre résultats clés de l’étude longitudinale

Quatre résultats principaux se dégagent.

1. Les symptômes de type TOC, et en particulier les compulsions de vérification, étaient fréquents à l’évaluation initiale, présents chez 38 % des patients, ce qui est tout à fait cohérent avec les données de la littérature.
2. La sévérité de la psychose était corrélée à la sévérité des symptômes de type TOC, résultat également concordant avec la littérature.
3. L’effet de la psychose sur les comportements de vérification était indirect et médiatisé par la pensée obsessionnelle. Cela suggère que la psychose en elle-même ne conduit pas aux vérifications compulsives : les obsessions constituent une étape intermédiaire nécessaire.
4. Concernant le rôle de la clozapine, les auteurs ont mis en évidence une corrélation entre la posologie et les taux plasmatiques de clozapine d’une part, et les compulsions de vérification d’autre part, mais non avec la pensée obsessionnelle. L’analyse génétique n’a malheureusement pas abouti à des conclusions exploitables, en raison, je pense, d’un manque de puissance statistique lié à la taille de l’échantillon.

Limites et considérations méthodologiques de l’étude longitudinale

Initialement, j’avais émis l’hypothèse que cette étude de cohorte comportait des données recueillies avant et après l’instauration de la clozapine. Ce n’est en réalité pas le cas.

Si j’ai bien interprété la méthodologie, tous les patients étaient déjà sous clozapine au moment de l’évaluation initiale. Nous demeurons donc dans l’incertitude quant à la capacité de la clozapine à induire un TOC de novo, et, le cas échéant, quant à la fréquence de ce phénomène.

Je pense également que l’évaluation clinique et la distinction entre psychose et pensée obsessionnelle peuvent s’avérer particulièrement délicates, ce qui constitue un facteur limitant lorsqu’on étudie les symptômes dans une cohorte de patients psychiatriques assez sévères suivis longitudinalement. Je souhaite souligner deux considérations à ce sujet.

• D’un point de vue phénoménologique, les pensées obsessionnelles et l’insertion de la pensée reposent toutes deux sur des pensées intrusives du point de vue du patient — des expériences perçues comme des pensées non désirées — seule l’interprétation de leur origine et de leur cause diffère.
• Dans les obsessions, les pensées intrusives sont vécues comme dysphoriques et comme un produit de l’esprit du patient lui-même. Dans la psychose, les pensées intrusives sont perçues comme venant de l’extérieur, et peuvent même être attribuées à une entité telle que le gouvernement. Cette distinction, qui est déterminante car elle oriente le diagnostic soit vers la psychose, soit vers l’anxiété, les obsessions et le TOC, n’est pas toujours nette. Par exemple, les patients présentant un TOC sévère sans insight peuvent avoir une présentation évocatrice d’un tableau psychotique — ce qui constitue en effet une considération diagnostique importante.

Pour compliquer encore les choses, je pense qu’un certain degré de vérification est également très fréquent chez les personnes atteintes de schizophrénie en raison d’une rigidité cognitive, laquelle est parfois qualifiée à tort d’obsessionnelle.

Certains de ces traits de personnalité sont parfois anciens et nullement nouveaux, mais ils étaient masqués par la psychose et se révèlent, pour ainsi dire, à mesure que les patients s’améliorent, lorsqu’il devient possible de porter attention à d’autres aspects que la psychose elle-même.

Deux phases des symptômes de type TOC dans la psychose

Cette étude me semble néanmoins intéressante en ce qu’elle suggère le schéma suivant.

Les symptômes de type TOC dans la psychose se développent en réalité en deux phases.

La première phase correspond à des comportements de vérification dirigés vers un but, compréhensibles et motivés par un souci de sécurité, qui s’inscrivent dans le cadre d’une paranoïa franche — comportements que vous et moi aurions nous-mêmes.

« La porte est-elle fermée à clé en cas d’intrusion ? » est une préoccupation parfaitement sensée lorsqu’on est paranoïaque. Il ne s’agit pas encore d’une habitude. Cette première phase de préoccupation paranoïde et de vérifications associées est indépendante de la clozapine.

À mesure que l’état psychotique s’atténue, les comportements de sécurité liés à la psychose disparaissent chez de nombreux patients, mais pas chez tous : certains continuent à vérifier en réponse à ce qui s’apparente désormais davantage à des obsessions et des compulsions, la paranoïa ayant régressé et les vérifications de sécurité n’étant plus nécessaires.

On pourrait dire que les vérifications, qui étaient compréhensibles et justifiées en période de psychose floride, peuvent devenir habituelles et perdent alors tout caractère adapté.

Et il semble, d’après les résultats de l’étude, que dans cette deuxième phase, la clozapine pourrait contribuer sur le plan pharmacologique en favorisant l’ancrage de cette habitude de vérification compulsive.

Implications cliniques et recommandations

Voici ma conclusion clinique.

Si ce modèle en deux phases est exact, une réduction de la posologie de la clozapine, lorsqu’elle est cliniquement envisageable, pourrait être bénéfique : elle permettrait d’interférer le moins possible avec la thérapie par inversion des habitudes visant à corriger ce comportement de vérification, initialement déclenché par la paranoïa.

Ce modèle suggère également que le simple arrêt de la clozapine ne suffirait pas à faire disparaître les comportements de vérification, dans la mesure où ceux-ci représentent une habitude acquise qui doit être déconstruite. Il resterait nécessaire de les traiter spécifiquement par thérapie par inversion des habitudes.

Dans ma pratique, je réduis généralement la posologie de la clozapine dans la mesure du possible, puis j’instaure ce traitement complémentaire afin de faciliter quelque peu la démarche thérapeutique.

Abstract

Résumé de l’article original, reproduit en anglais.

The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study

Fernandez-Egea E, Chen S, Sangüesa E, et al.

Background

A significant proportion of people with clozapine-treated schizophrenia develop ‘checking’ compulsions, a phenomenon yet to be understood.

Aims

To use habit formation models developed in cognitive neuroscience to investigate the dynamic interplay between psychosis, clozapine dose and obsessive-compulsive symptoms (OCS).

Method

Using the anonymised electronic records of a cohort of clozapine-treated patients, including longitudinal assessments of OCS and psychosis, we performed longitudinal multi-level mediation and multi-level moderation analyses to explore associations of psychosis with obsessiveness and excessive checking. Classic bivariate correlation tests were used to assess clozapine load and checking compulsions. The influence of specific genetic variants was tested in a subsample.

Results

A total of 196 clozapine-treated individuals and 459 face-to-face assessments were included. We found significant OCS to be common (37.9%), with checking being the most prevalent symptom. In mediation models, psychosis severity mediated checking behaviour indirectly by inducing obsessions ( r = 0.07, 95% CI 0.04-0.09; P < 0.001). No direct effect of psychosis on checking was identified ( r = -0.28, 95% CI -0.09 to 0.03; P = 0.340). After psychosis remission ( n = 65), checking compulsions correlated with both clozapine plasma levels ( r = 0.35; P = 0.004) and dose ( r = 0.38; P = 0.002). None of the glutamatergic and serotonergic genetic variants were found to moderate the effect of psychosis on obsession and compulsion (SLC6A4, SLC1A1 and HTR2C) survived the multiple comparisons correction.

Conclusions

We elucidated different phases of the complex interplay of psychosis and compulsions, which may inform clinicians’ therapeutic decisions.

Référence

Fernandez-Egea, E.; Chen, S.; Sangüesa, E.; Gassó, P.; Biria, M.; Plaistow, J. et al. (2024). The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study. The British Journal of Psychiatry; 224(5):164-169.