02. La prise de poids induite par le valproate est-elle dose-dépendante ?

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Dose de valproate et prise de poids

Il convient de préciser que plusieurs effets indésirables du valproate — notamment la thrombocytopénie, l’élévation des enzymes hépatiques, l’hyperammoniémie et l’alopécie — ne sont pas clairement dose-dépendants.

La prise de poids constitue également un effet indésirable fréquent du valproate. Mais l’importance de cette prise de poids est-elle elle aussi fonction de la dose ?

Une dose plus faible de valproate permettrait-elle de limiter la prise de poids ainsi que les autres facteurs de risque métaboliques ?

Apports d’une nouvelle étude

Une étude récemment publiée dans le Journal of Clinical Psychiatry apporte des éléments de réponse à cette question. La cohorte comprenait 215 patients initiant un traitement par valproate, suivis pendant une durée pouvant aller jusqu’à un an. L’échantillon était réparti de façon équilibrée entre hommes et femmes — ce qui mérite d’être souligné, compte tenu de la prudence requise chez les femmes en âge de procréer en raison du risque accru de malformations congénitales.

Le nuage de points comme outil d’exploration

Un mentor m’a un jour conseillé d’aborder tout jeu de données en commençant par un simple nuage de points. Dans ce cas, en plaçant la dose en abscisse et la prise de poids en ordonnée, on obtient une distribution apparemment aléatoire de 215 points, chacun représentant un sujet. Dans cet ensemble rectangulaire, on observe des sujets recevant les doses les plus élevées — 2 000 mg par jour — qui perdent 10 % de leur poids corporel, et d’autres qui prennent 15 à 20 % de poids sous les doses les plus faibles, inférieures ou égales à 500 mg. La corrélation positive statistiquement significative de 0,13 entre la prise de poids et la dose de valproate est ainsi aisément occultée.

Facteurs influençant la prise de poids

Afin de rendre ces données cliniquement exploitables, les auteurs ont eu recours à un modèle linéaire à effets mixtes permettant de contrôler le sexe, l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC) initial, le statut tabagique, le diagnostic de trouble schizoaffectif ou de schizophrénie, ainsi que les traitements concomitants connus pour induire une prise de poids, dont les antipsychotiques.

Seuls trois de ces facteurs se sont révélés significatifs :

• L’IMC initial était négativement corrélé à la prise de poids : les sujets présentant un IMC plus faible ont enregistré un gain pondéral proportionnellement plus important.
• Le sexe féminin était positivement corrélé à la prise de poids.
• La co-prescription d’autres médicaments orexigènes était également positivement corrélée à la prise de poids.

Après ajustement sur ces facteurs, les auteurs ont constaté que chaque mois supplémentaire de traitement par valproate est associé à une prise de poids statistiquement significative de 0,16 % du poids corporel, soit près de 2 % sur un an.

Les auteurs ont également mis en évidence une corrélation significative avec la dose, avec une prise de poids de 0,5 % pour chaque tranche de 500 mg de valproate sur l’ensemble de la durée de traitement.

En résumé, un patient recevant 1 500 mg de valproate pendant un an pourrait s’attendre à une augmentation de 3,5 % de son poids corporel.

Pour un sujet de 70 kg, cela représente 2,5 kg — ou, pour nos confrères américains, environ 5 livres pour un patient de 155 livres.

Intérêt de la dose efficace minimale

L’apport clinique principal de ces résultats réside dans la suggestion qu’une partie de la prise de poids associée au valproate pourrait être évitée en prescrivant la dose efficace la plus faible possible.

Les auteurs citent une dose initiale de 20 mg/kg/jour chez les patients atteints de trouble bipolaire, soit 1 400 mg de valproate pour un patient de 70 kg.

Dans mon expérience informelle auprès de cliniciens praticiens, les patients débutent généralement à des doses quotidiennes plus faibles — typiquement 500 mg, éventuellement en prises fractionnées —, avec des ajustements ultérieurs fondés sur les taux plasmatiques d’acide valproïque et la réponse clinique. Cette étude conforte l’intérêt de l’approche « débuter à dose faible et augmenter progressivement », qui permet de rechercher la dose efficace minimale afin de limiter la prise de poids.

Surveillance pondérale précoce indispensable

Par ailleurs, les auteurs ont observé que la prise de poids n’était pas uniformément répartie sur la première année de traitement, mais survenait principalement au cours des trois premiers mois. En appliquant un modèle par morceaux (piecewise model), ils ont établi que la prise de poids était plus de quatre fois supérieure durant cette période initiale, atteignant 0,56 % du poids corporel par mois, contre une progression nettement moindre par la suite.

Ce résultat souligne l’importance d’une surveillance attentive du poids dès l’instauration du traitement par valproate.

Aucune association n’a été retrouvée entre la dose de valproate et d’autres marqueurs métaboliques — glycémie, bilan lipidique ou pression artérielle — sur une période de six mois. On peut toutefois s’interroger sur la capacité d’un suivi de six mois à détecter ces effets en présence d’une prise de poids modérée.

Limites de l’étude

Cette étude présente plusieurs limites, notamment le fait que la posologie n’était pas randomisée mais déterminée sur la base de critères cliniques. Il est en effet particulièrement difficile de contrôler l’ensemble des facteurs cliniques susceptibles d’expliquer une prise de poids indépendamment de la dose de valproate.

Conclusion

Néanmoins, le message essentiel à retenir est la suggestion d’un moindre risque de prise de poids — et des facteurs de risque métaboliques qui en découlent — avec des doses plus faibles de valproate.

Cela souligne l’intérêt de déterminer la dose efficace minimale, non seulement pour limiter la prise de poids, mais également pour réduire l’exposition aux autres effets indésirables du traitement.

Abstract

Résumé de l’article original, reproduit en anglais.

Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients: A 1-Year Prospective Cohort Study

Claire Grosu, PhD; William Hatoum, PharmD; Marianna Piras, PharmD, PhD; Nermine Laaboub, PhD; Setareh Ranjbar, PhD; Franziska Gamma, MD, MSc; Kerstin J. Plessen, PhD; Armin von Gunten, MPhil, MD; Martin Preisig, MD, MPH; Philippe Conus, MD; and Chin B. Eap, PhD

Objective: The aim of this study was to evaluate valproate dose association with weight change, blood glucose, lipid levels, and blood pressure in a psychiatric population. Methods: Data from 215 patients taking valproate for up to 1 year were collected from 2 longitudinal studies that monitored metabolic variables between 2007 and 2022. Linear mixed-effect models and logistic regressions were used to analyze the associations between valproate doses and metabolic outcomes. Results: An increase in valproate dose of 500 mg was associated with a weight change of +0.52% per month over a year ( P < .001). The association between valproate dose and weight change was evident both before and after 3 months of treatment. Weight increase was greater for treatment durations of < 3 months compared to ≥ 3 months (+0.56%, P < .001 and +0.12%, P = .02 per month, respectively). Using piecewise regression, a significant association between dose and weight gain was observed in patients receiving doses equal to or above the median dose (1,300 mg/d), with a +0.50% increase in weight for each dose increment of 500 mg ( P = .004). Among men, each 500 mg dose increment was associated with weight increases of +0.59% per month ( P = .004), whereas a trend was observed for women (+0.40%, P = .09). No associations were found between valproate doses and blood glucose, lipid levels, or blood pressure over a 6-month treatment period. Conclusions: This study provides evidence that valproate dose, mainly for doses at or above 1,300 mg/d, is associated with weight gain in psychiatric patients, suggesting that the lowest effective doses should be prescribed to minimize weight gain.

Référence

Grosu, C.; Hatoum, W.; Piras, M.; Laaboub, N.; Ranjbar, S.; Gamma, F. et al. (2024). Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients. The Journal of Clinical Psychiatry; 85(2).