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Inhibiteurs de SGLT2 pour le déclin rénal induit par le lithium
Le message essentiel de ce Quick Take : pour les patients sous lithium dont la fonction rénale se détériore, un nouvel outil est à l’étude — un outil qui pourrait leur permettre de poursuivre le lithium plutôt que d’envisager une diminution progressive en espérant qu’un autre thymorégulateur soit aussi efficace.
Commençons par la vue d’ensemble. Quel est le risque rénal associé au lithium ? Puis, à partir de là, nous examinerons si les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2), ce nouvel outil potentiel, pourraient prévenir les lésions rénales induites par le lithium.
Le risque rénal du lithium reste mal défini
Quel est le risque rénal réel du lithium ? Il y a d’abord le diabète insipide, qui représente une gêne pour les patients — polydipsie et polyurie. Mais le diabète insipide en lui-même ne signifie pas que les reins sont endommagés. Néanmoins, tout comme des lithiémies élevées et des épisodes de toxicité au lithium, le diabète insipide augmente le risque d’insuffisance rénale chronique.
L’insuffisance rénale chronique associée au lithium à long terme résulte de mécanismes différents : fibrose interstitielle focale, atrophie tubulaire, dilatation du néphron distal et formation de microkystes. La façon exacte dont le lithium conduit à ces lésions reste mal élucidée.
En fait, même l’incidence de l’insuffisance rénale due au lithium est incertaine. Par exemple, une revue de la Mayo Clinic publiée en 2025 a mis en évidence des résultats contradictoires : certaines études suggèrent que le lithium peut altérer la fonction rénale, tandis que d’autres n’observent qu’un impact minime.
Par ailleurs — et c’est une information qui m’a surpris — lorsque le débit de filtration glomérulaire, soit le DFGe figurant dans vos résultats de laboratoire, diminue, il n’est même pas certain que la diminution progressive du lithium empêche une détérioration ultérieure. Une étude a confirmé le bien-fondé de cette stratégie, mais plusieurs études récentes ne l’ont pas corroboré.
Le dilemme de la réduction du lithium dans le trouble bipolaire de type I
Pourtant, des recommandations thérapeutiques récentes d’experts, notamment Nierenberg et al. dans la revue JAMA de 2023, affirment sans ambiguïté que « l’utilisation prolongée du lithium altère la fonction rénale et réduit les taux de filtration glomérulaire ».
Ainsi, si vous prenez en charge des patients atteints de trouble bipolaire de type I, vous vous retrouverez inévitablement face à un patient qui présentait des épisodes maniaques sévères et destructeurs avant d’initier le lithium, puis qui est resté des années sans nouvel épisode grave, et qui présente désormais un DFGe en baisse. Jusqu’à présent, vous et ce patient deviez décider du moment et de l’opportunité de prendre le risque de diminuer progressivement le lithium en espérant trouver une alternative tout aussi efficace. Peut-être que cela est sur le point de changer.
Le mécanisme d’action des iSGLT2 protège le rein
Entrent en scène les iSGLT2 : ces médicaments agissent sur une enzyme rénale (ce cotransporteur sodium-glucose) responsable de la réabsorption du glucose dans le sang à partir du tubule proximal. L’inhibition de cette enzyme entraîne l’excrétion urinaire d’un excès de glucose.
Ainsi, les iSGLT2 (canagliflozine et quatre autres molécules de la famille des -flozines) ont été développés pour le traitement du diabète. Par un mécanisme fascinant mais complexe, les iSGLT2 protègent également le rein de l’hypertension artériolaire qui endommage les glomérules et conduit à l’insuffisance rénale.
Vous me suivez ? Les iSGLT2 protègent le rein de l’hypertension artériolaire, qui est précisément le mécanisme par lequel le diabète conduit à l’insuffisance rénale. Les iSGLT2 pourraient donc également offrir une protection contre les lésions rénales induites par le lithium.
Les iSGLT2 ont réduit de moitié le risque de dialyse dans le trouble bipolaire
Une équipe de la Mayo Clinic a étudié cette hypothèse et a constaté que les patients atteints de trouble bipolaire présentant une insuffisance rénale légère à modérée, mais traités par un iSGLT2, n’avaient que la moitié du risque de recourir à la dialyse par rapport à ceux qui n’en recevaient pas.
C’est le résultat principal de ce premier des deux Quick Takes : les patients bipolaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée, mais traités par un iSGLT2, n’avaient que la moitié du risque de dialyse.
Amélioration du DFGe après l’introduction d’un iSGLT2
Fort de ce résultat, l’équipe a poursuivi ses travaux — présentés dans le second article analysé ici, conduit par Mete Ercis — en recherchant des patients ayant déjà reçu du lithium et également un iSGLT2. Les dossiers de la Mayo Clinic incluaient 56 tels patients. L’équipe a cherché à déterminer si l’instauration d’un iSGLT2 avait entraîné une amélioration du DFGe de ces patients, ou du moins un ralentissement de la vitesse de déclin.
Résultat : chez les patients ayant déjà reçu du lithium qui ont ensuite initié un iSGLT2, le DFGe a cessé de diminuer. Il a même augmenté.
Attention, cependant. Lorsque l’analyse ne portait que sur les patients sous lithium au moment de l’introduction de l’iSGLT2, le déclin du DFGe s’est ralenti, mais de façon non significative. Ce sous-groupe ne comprenait toutefois que 22 patients, ce qui en fait une analyse purement préliminaire du potentiel des iSGLT2.
Les risques des iSGLT2 sont limités et gérables
Naturellement, pour envisager leur utilisation dans la réduction du risque d’insuffisance rénale, il convient d’examiner les risques propres aux iSGLT2. Il existe un risque d’acidocétose diabétique, mais celui-ci est rare chez les personnes non diabétiques.
Hypoglycémie ? Non, car le récepteur SGLT2 est régulé à la baisse en cas de glycémie basse — ce qui est un point intéressant.
En réalité, le problème le plus fréquent est l’infection fongique génitale, touchant environ 10 % des femmes mais également 2 à 3 % des hommes. Pour le reste, rien de vraiment majeur parmi les effets indésirables courants.
Les iSGLT2 étaient autrefois très onéreux, mais aux États-Unis au moins, le coût a chuté à environ 50 dollars par mois en moyenne de dépense à la charge du patient.
Perspectives et orotate de lithium
Où en sommes-nous donc ? Un essai ouvert simple serait bienvenu, consistant à ajouter des iSGLT2 chez des patients sous lithium dont la fonction rénale se détériore.
Mais en attendant — autrefois, nous nous interrogions systématiquement sur le moment opportun pour diminuer progressivement le lithium en cas de déclin de la fonction rénale. Pourquoi attendre qu’ils soient en insuffisance rénale, me demandais-je ? Et je plaidais pour un arrêt précoce. Cependant, certaines données récentes — mais pas toutes — suggèrent que le lithium peut conduire à l’insuffisance rénale même après son arrêt.
Eh bien, les iSGLT2 nous permettront peut-être, ainsi qu’à nos patients, de sortir de ce dilemme. Et dans l’attente de données plus complètes sur leur rapport bénéfice-risque, puis-je ajouter une dernière réflexion ? Qu’en est-il de l’orotate de lithium ? La majorité des données suggèrent qu’à des concentrations thérapeutiques, il présente une néphrotoxicité moindre que le carbonate de lithium, ou du moins pas plus élevée comme on le pensait autrefois. Un nouveau champ des possibles pourrait donc s’ouvrir à nous de ce côté également.
Références
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Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
SGLT2 Inhibitors Associated With Improved Kidney Function in Lithium-Treated Patients With Mood Disorders: A Real-World Historical Cohort Study
Mete Ercis, Idil Tarikogullari, Vanessa K. Pazdernik, Maria L. Gonzalez Suarez, Raman Baweja, Alessandro Miola, Osama A. Abulseoud, Jonathan G. Leung, Susan L. McElroy, Alfredo B. Cuellar-Barboza, Michael J. Gitlin, Aysegul Ozerdem, Mark A. Frye, Balwinder Singh
Introduction
Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i), initially developed for type 2 diabetes, have shown promise in improving renal outcomes in patients with and without diabetes. However, their effect on lithium-associated kidney dysfunction remains unknown.
Methods
This historical cohort study included patients from Mayo Clinic (2001-2023) with mood disorders who received lithium for ≥ 6 months and later used SGLT2i for ≥ 1 month. Data on SGLT2i use and lithium treatment were extracted from electronic health records. Serum creatinine values were used to calculate estimated glomerular filtration rate (eGFR) trajectories. Linear mixed-effects models with piecewise linear splines were used to estimate eGFR slopes before and after SGLT2i initiation, adjusted for age and sex.
Results
Fifty-six patients (mean age 57.4 years, 46.4% female), predominantly with bipolar disorder (87.5%), were included. The mean eGFR, measured nearest to SGLT2i initiation, was 77.9 ± 26.0 mL/min/1.73 m 2 , and the mean duration of SGLT2i use was 19.5 ± 17.8 months. Before SGLT2i initiation, eGFR declined at a rate of -1.43 mL/min/1.73 m 2 per year (p < 0.001). After initiation, eGFR increased by 0.69 mL/min/1.73 m 2 per year, reflecting a + 2.13 change (p = 0.025). Sensitivity analyses, including only patients on lithium at SGLT2i initiation (n = 22) or who had > 1 year of SGLT2i use (n = 29) showed similar, though non-significant, changes in slopes.
Conclusion
SGLT2i treatment was associated with a significant improvement in eGFR trajectory in patients with mood disorders who received long-term lithium therapy. These findings suggest a potential role for SGLT2is in mitigating lithium-associated kidney dysfunction and highlight the need for randomized controlled trials in this population.
Référence
Ercis, M.; Tarikogullari, I.; Pazdernik, V.; Gonzalez Suarez, M.; Baweja, R.; Miola, A.; Abulseoud, O.; Leung, J.; McElroy, S.; Cuellar‐Barboza, A.; Gitlin, M.; Ozerdem, A.; Frye, M. & Singh, B. (2026). <scp>SGLT2</scp> Inhibitors Associated With Improved Kidney Function in Lithium‐Treated Patients With Mood Disorders: A Real‐World Historical Cohort Study. Bipolar Disorders; 28(2).
