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Essai SINO : Sept antipsychotiques dans la schizophrénie aiguë
Dans ce Quick Take, nous allons examiner un large essai clinique ayant comparé plusieurs antipsychotiques en face à face dans le traitement de la schizophrénie en phase aiguë. Cet essai porte le nom de SINO (Schizophrenia in Non-Occidental Participants).
Pourquoi cet essai mérite-t-il notre attention ? Tout d’abord, parce qu’il est issu du monde non occidental — ou, comme le désignent les auteurs, du monde non occidental — et plus précisément de Chine. Cela revêt une importance particulière dans la mesure où la grande majorité de nos données probantes issues d’essais cliniques provient du Canada, des États-Unis ou d’Europe, ce qui en limite la généralisabilité à d’autres contextes culturels.
Par ailleurs, SINO représente le plus grand essai clinique comparant directement plusieurs antipsychotiques en face à face dans le traitement aigu de la schizophrénie, réalisé sans financement industriel. Il s’agit d’un large essai comparatif à randomisation, et bien que non réalisé en double insu, les évaluateurs étaient maintenus en aveugle. Cet essai enrichit véritablement notre base de données probantes, en nous offrant enfin une comparaison directe randomisée entre un nombre substantiel d’antipsychotiques permettant d’émettre des conclusions sur leur efficacité comparative.
Ce que nous savions déjà
Vous pourriez objecter : ne disposions-nous pas déjà de ces données ? Ce n’est pas tout à fait inexact. Nous disposons en effet de données d’efficacité comparative issues de méta-analyses et d’essais randomisés de référence menés aux États-Unis et en Europe, tels que CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) ou EUFEST (European First Episode Schizophrenia Trial).
Vous vous souvenez peut-être de CATIE : il s’agissait d’un large essai indépendant de l’industrie visant à comparer les antipsychotiques de deuxième génération disponibles à l’époque avec la perphénazine comme comparateur de première génération, démontrant en substance que ces agents plus récents n’étaient pas substantiellement supérieurs aux anciens. Sa publication il y a deux décennies avait suscité un intérêt considérable.
Cependant, CATIE et EUFEST présentaient tous deux des limites : CATIE avait été réalisé chez des patients chroniques peu symptomatiques, et EUFEST chez des patients en premier épisode, de sorte qu’aucun des deux n’avait capturé l’ensemble du spectre des patients en phase aiguë rencontrés en pratique clinique.
Schéma de l’essai et sélection des patients
L’essai SINO a comparé sept antipsychotiques en face à face chez des patients atteints de schizophrénie aiguë.
Dans le groupe des antipsychotiques de première génération :
- Halopéridol
- Perphénazine
Dans le groupe des antipsychotiques de deuxième génération :
- Aripiprazole
- Olanzapine
- Quétiapine
- Rispéridone
- Ziprasidone
Notons au passage que certains considèrent l’aripiprazole comme un antipsychotique de troisième génération, en raison de ses propriétés d’agoniste partiel. Précisons également que même cet essai de grande envergure n’a pas inclus l’ensemble des antipsychotiques disponibles, en partie parce qu’il avait été initialement conçu et conduit il y a plus d’une décennie en tant qu’étude sur les biomarqueurs, dont les résultats ont été publiés il y a quelques années.
Le schéma était simple : un essai de six semaines dans lequel les patients étaient assignés de manière aléatoire à l’un des sept antipsychotiques. Les critères d’inclusion étaient les suivants :
- Patients en phase aiguë hospitalisés en psychiatrie
- Âgés de 18 à 45 ans, afin d’éviter les biais liés à la chronicité
- Recrutés dans 32 hôpitaux répartis à travers la Chine
Le critère de jugement principal était la variation en pourcentage de la psychopathologie mesurée par le score PANSS, l’échelle d’évaluation standard utilisée dans les essais sur la schizophrénie. De nombreuses autres variables ont été analysées, notamment les mesures standards des effets indésirables.
L’essai a rencontré un succès notable en termes de recrutement, avec plus de 3 000 patients randomisés (environ 500 par bras pour les antipsychotiques de deuxième génération, et 250 par bras pour l’halopéridol et la perphénazine — répartition intentionnelle visant à limiter l’exposition aux agents de première génération). La cohorte présentait un âge moyen d’environ 31 ans, un ratio hommes/femmes approximativement équilibré, et environ un tiers des participants étaient en leur premier épisode psychotique.
Quatre résultats clés à retenir
Voici les quatre principaux résultats à retenir de cette comparaison de sept antipsychotiques dans le traitement de la schizophrénie aiguë :
- L’efficacité était la meilleure pour l’olanzapine et la rispéridone, avec une réduction symptomatique plus marquée comparativement à l’aripiprazole, la quétiapine ou la ziprasidone, mais sans supériorité par rapport à l’halopéridol ou à la perphénazine.
- Les effets indésirables différaient considérablement entre les molécules : la prise de poids et les complications métaboliques étaient les plus élevées avec l’olanzapine et les plus faibles avec la ziprasidone et l’aripiprazole.
- L’halopéridol présentait le taux le plus élevé de symptômes extrapyramidaux parmi tous les antipsychotiques, y compris en comparaison directe avec la perphénazine.
- L’aripiprazole n’a induit qu’un taux de sédation de 4 %, le plus faible de tous les antipsychotiques — une donnée inédite, n’ayant pas été rapportée précédemment à l’aide d’une mesure rigoureuse de la sédation.
Interprétation clinique : absence de surprises
Cet essai confirme, dans le cadre d’une large étude randomisée unique, ce que nous savions déjà à partir de CATIE, EUFEST et de nombreuses méta-analyses. Il existe bien des différences d’efficacité entre les antipsychotiques, et les agents se distinguent nettement par leurs profils d’effets indésirables. La bonne nouvelle est qu’aucune surprise n’est à signaler.
L’olanzapine s’est avérée particulièrement efficace, mais a également entraîné la prise de poids la plus importante. L’aripiprazole était peut-être légèrement moins efficace, mais bien toléré sur le plan pondéral et le meilleur en termes de sédation. La ziprasidone et la quétiapine étaient associées à un risque plus élevé d’allongement de l’intervalle QTc. L’halopéridol a provoqué le plus de SEP, mais s’est également révélé très efficace.
SINO et les recommandations actuelles
Les auteurs suggèrent que cet essai influencera les recommandations cliniques. J’en suis moins convaincu. La plupart des recommandations actuelles, à moins d’être très anciennes, reconnaissent déjà que l’olanzapine figure parmi les antipsychotiques de première ligne les plus efficaces (notamment pour l’agitation), mais qu’elle s’accompagne d’un risque métabolique substantiel devant être pris en charge.
La rispéridone est souvent recommandée comme un bon choix de première ligne en raison de son efficacité établie et de sa tolérance raisonnable. Les plus récentes recommandations internationales de consensus INTEGRATE sur la schizophrénie préconisent de considérer l’aripiprazole comme premier choix en raison de son équilibre bien documenté entre efficacité et tolérance. Cette recommandation est désormais étayée par SINO, dans lequel l’aripiprazole, bien que peut-être légèrement moins efficace que l’olanzapine ou la rispéridone, était bien toléré sur le plan pondéral et en termes de sédation — des considérations importantes pour l’observance à long terme.
Ce que SINO ne répond pas
SINO ne répond pas à plusieurs questions cliniques importantes. À quel moment doit-on recourir à la clozapine ? Quelle est sa place pour les patients présentant un certain degré de résistance au traitement ? Et qu’en est-il du choix d’un antipsychotique disponible sous forme injectable à action prolongée (IAP), compte tenu de l’accent récent mis sur un recours plus large aux IAP en pratique courante pour améliorer les résultats dans la schizophrénie ?
La principale limite à mes yeux — et il ne s’agit pas d’une faute imputable aux chercheurs — est que l’étude n’a pas pu inclure l’antipsychotique récemment approuvé, la xanoméline-trospium (KarXT, commercialisé sous le nom Cobenfy aux États-Unis), qui possède un mécanisme d’action cholinergique novateur.
D’une certaine manière, SINO apporte des réponses à des questions que les cliniciens exerçant aux États-Unis n’ont peut-être plus nécessairement, sans répondre à celle qu’ils se posent effectivement : quelle est la place de KarXT en termes d’efficacité comparative ?
Conclusion : des résultats complémentaires, non substitutifs du jugement clinique
En définitive, je ne suis pas convaincu que les différences d’efficacité relative entre antipsychotiques chez des patients non résistants au traitement constituent généralement la variable déterminante dans la prise de décision clinique. Tous les antipsychotiques commercialisés ont obtenu leur autorisation sur la base d’une efficacité démontrée versus placebo, et les faibles différences entre eux peuvent ne pas être si déterminantes — d’autant qu’elles reflètent des effets de groupe. Ce qui importe pour le patient que vous avez en face de vous, ce n’est pas un résultat de groupe, mais l’efficacité d’un traitement particulier pour cet individu.
Les résultats de SINO complètent les essais antérieurs et les méta-analyses, confirmant en substance ce que nous avions reconstitué à partir de diverses autres sources et de notre expérience clinique. SINO a montré que les antipsychotiques ne sont pas tous équivalents en termes d’efficacité et qu’il est possible d’établir une hiérarchie d’efficacité, bien que les différences soient modestes. Sans surprise, SINO a confirmé que les agents présentent des différences importantes en matière d’effets indésirables, dont les cliniciens doivent impérativement tenir compte lors du choix d’un antipsychotique en collaboration avec leurs patients.
En fin de compte, les résultats de SINO ne sauraient remplacer votre jugement clinique ni le travail que vous accomplissez avec votre patient pour identifier l’antipsychotique le mieux adapté à sa situation et à ses préférences. Nous ne disposons pas de biomarqueurs permettant de guider le choix du meilleur antipsychotique pour un patient donné. Des essais séquentiels d’antipsychotiques restent nécessaires pour déterminer quel agent représente le meilleur compromis entre efficacité et tolérance pour la personne que vous avez en face de vous. Et le meilleur antipsychotique pour votre patient est malheureusement peut-être l’un de ceux qui n’ont pas été étudiés dans SINO.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Efficacy and Tolerability of Seven Antipsychotic Drugs in Acutely Ill Patients With Schizophrenia: A Randomized, Multicenter, Assessor-Blinded Trial
Guorui Zhao, B.Med., Yaoyao Sun, Ph.D., Yuyanan Zhang, Ph.D., Tianlan Lu, B.S., Zhe Lu, M.D., Zhewei Kang, M.D., Johannes Schneider-Thoma, M.D., Wuxiang Xie, Ph.D., Yang Yang, Ph.D., Jing Guo, M.Ed., Yunqing Zhu, M.Sc., Rui Yuan, B.Med., Junyuan Sun, M.Med., Xiaoyang Feng, M.D., Yundan Liao, M.D., Dongxue Chen, M.S.Sc., Lingjiang Li, M.D., Tao Li, M.D., Fude Yang, M.D., Chuanyue Wang, M.D., Dai Zhang, M.D., Hao Yan, M.D., Stefan Leucht, M.D., and Weihua Yue, M.D.
Objective
Antipsychotic drugs are the mainstay of schizophrenia treatment; yet, controversy persists regarding their relative efficacy and side effects, and guideline recommendations on efficacy differences are particularly vague. The aim of this trial was to compare seven antipsychotics in acutely ill patients with schizophrenia.
Methods
The authors performed a multicenter (32 hospitals), industry-independent, parallel, assessor-blinded, flexible-dosage randomized trial (Schizophrenia in Non-Occidental Participants). Eligible inpatients 18-45 years of age with schizophrenia experiencing acute exacerbation were recruited and randomized to 6 weeks of monotherapy with one of seven antipsychotic drugs: olanzapine, risperidone, quetiapine, aripiprazole, ziprasidone, perphenazine, and haloperidol.
Results
A total of 3,067 patients were randomized, of whom 82% completed follow-up. The mixed model indicated significant differences in the primary outcome percentage change in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) score between the antipsychotics. At week 6, olanzapine and risperidone showed a significantly higher percentage change in PANSS score than aripiprazole, ziprasidone, and quetiapine (mean differences: 5.52-7.93) but not haloperidol or perphenazine. Olanzapine was associated with the highest risk of weight gain (relative risk: 1.44-3.22). Aripiprazole was associated with lower risk of hyperprolactinemia than all the other drugs (relative risks: 0.11-0.21). Ziprasidone and aripiprazole were associated with lower risks of weight gain and metabolic side effects. Haloperidol was associated with a higher risk of extrapyramidal symptoms than all other drugs (relative risks: 0.13-0.61). Aripiprazole was least sedating (relative risks: 0.30-0.39). Olanzapine and risperidone showed lower all-cause discontinuation rates than ziprasidone and haloperidol (hazard ratios: 0.61-0.73).
Conclusions
This trial fills important knowledge gaps in acute antipsychotic treatment of schizophrenia. It confirms hierarchies in efficacy and side effects of antipsychotics from related evidence.
Référence
Zhao, G.; Sun, Y.; Zhang, Y.; Lu, T.; Lu, Z.; Kang, Z. et al. (2026). Efficacy and Tolerability of Seven Antipsychotic Drugs in Acutely Ill Patients With Schizophrenia: A Randomized, Multicenter, Assessor-Blinded Trial. American Journal of Psychiatry; 183(2):112-123.
