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Efficacité en vie réelle des traitements de maintenance du trouble bipolaire
Imaginez Maria, 28 ans, récemment hospitalisée lors d’un épisode maniaque, avec des diagnostics associés de trouble anxieux généralisé (TAG) et de TSPT possible. Son état s’est nettement amélioré et elle consulte aujourd’hui pour un suivi ambulatoire.
Quel est le meilleur traitement médicamenteux à associer aux éléments de psychothérapie spécifiques au trouble bipolaire pour l’aider à prévenir de nouveaux épisodes thymiques ? Vaut-il mieux un régulateur de l’humeur ou un antipsychotique ? Et lesquels ?
Un indice, qui sera révélé plus loin : le meilleur traitement est l’un des moins souvent utilisés.
Les méta-analyses en réseau d’essais randomisés permettent des comparaisons entre traitements et constituent donc une source de réponses. Cependant, les essais randomisés sur lesquels reposent ces analyses appliquent souvent des critères d’inclusion très restrictifs, excluant les patients présentant de multiples comorbidités ou des idées suicidaires, comme Maria. En complément, des études observationnelles en vie réelle examinent les résultats dans de larges populations, sans critères d’exclusion, et sont potentiellement plus applicables à vos patients.
Examinons donc cette nouvelle étude de cohorte nationale conduite par le Dr Yasuyuki Okumura et ses collègues. Ils ont analysé les taux d’hospitalisation chez des personnes ayant reçu un diagnostic de trouble bipolaire dans l’ensemble du Japon sur une période de 10 ans.
Les patients ont servi de leurs propres témoins ; ceux qui n’avaient jamais reçu de traitement médicamenteux ou qui avaient pris le même traitement pendant toute la période d’observation ont donc été exclus. Pour les autres, la probabilité d’hospitalisation a été évaluée en comparant les périodes sous le traitement d’intérêt aux périodes sans ce traitement, y compris lorsqu’un autre traitement était pris.
C’est une mesure approximative, mais un échantillon de plus de 300 000 patients et une longue période d’observation permettent de détecter des signaux au-delà du bruit lié aux changements de traitement.
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Les formes à action prolongée injectable en tête, avec des réserves
Pour visualiser les résultats, imaginez des pommes tombant d’un arbre. La plupart atterrissent près du tronc. Commençons donc par la valeur la plus extrême, en l’occurrence le médicament associé à la plus grande réduction des hospitalisations par rapport aux périodes où le patient prenait un autre traitement ou aucun traitement.
Dans cette nouvelle étude, les pommes les plus éloignées sont les formes à action prolongée injectable. On pourrait penser : effectivement, les injectables résolvent le problème de l’observance.
Mais rappelons que nous examinons une comparaison au sein de l’expérience individuelle de chaque patient. Nous comparons les périodes sous traitement injectable à celles sous tout autre traitement.
Il s’agit donc d’un sous-groupe de patients ayant vraisemblablement rencontré des difficultés avec les traitements oraux. Pour ce groupe, le passage à un injectable peut avoir un effet particulièrement marqué sur les taux d’hospitalisation. En épidémiologie, on parle de biais de confusion par indication.
Classement des antipsychotiques oraux
Qu’en est-il des pommes orales ? Laquelle s’éloigne le plus du tronc ? Il existe de nombreux antipsychotiques à comparer ; je les regroupe donc en trois catégories.
- Aripiprazole, palipéridone, zotépine et brexpiprazole : leur rapport de risque (probabilité d’hospitalisation par rapport aux périodes sous tout autre traitement) est de 0,73, ce qui suggère une réduction d’environ 25 % du risque d’hospitalisation pour ces quatre agents.
- Olanzapine et quétiapine, avec un rapport de risque de 0,82. Légèrement moins performants.
- Rispéridone à 0,87, soit une différence encore plus faible sur le risque d’hospitalisation.
On pourrait supposer que la prise en charge du trouble bipolaire s’est améliorée entre l’introduction de ces anciens médicaments et aujourd’hui, de sorte que les plus récents paraissent plus efficaces non pas parce qu’ils sont intrinsèquement supérieurs, mais parce que la prise en charge globale s’est améliorée. C’est possible. Mais dans le cadre de cette étude, la différence est assez notable : une réduction de 25 % des hospitalisations contre 20 % pour l’olanzapine et la quétiapine, plus anciennes.
Je n’ai pas inclus l’halopéridol ni d’autres antipsychotiques beaucoup moins utilisés. Aucun ne se distingue comme supérieur.
Qu’en est-il de la lurasidone, récemment passée dans le domaine des génériques ? Sa performance médiocre — 0,88, comparable au rispéridone — tient peut-être au fait qu’elle est si récente qu’elle ne serait utilisée qu’après l’échec de plusieurs autres traitements, si bien que les patients qui la reçoivent représentent une population plus difficile à traiter. C’est à nouveau le biais de confusion par indication.
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Le lithium surpasse tous les antipsychotiques
J’espère que vous attendez de voir comment les régulateurs de l’humeur s’en sortent. La réponse : le lithium fait mieux que n’importe quel antipsychotique oral, avec un rapport de risque de 0,67. Rappelons que l’aripiprazole et son groupe affichent 0,73, soit une réduction du risque légèrement supérieure à 25 %. Le lithium à 0,67 correspond à une réduction de 33 %, supérieure à celle de tout antipsychotique oral.
Qu’en est-il des autres régulateurs de l’humeur ? Le valproate, la carbamazépine et même la monothérapie par lamotrigine sont au même niveau qu’aripiprazole, à 0,72.
Certaines associations surpassent la monothérapie
Enfin, les associations médicamenteuses ont également été étudiées. Parmi celles-ci, le valproate associé à l’aripiprazole fait mieux que le valproate seul, avec un rapport de risque de 0,84 ; et le lithium associé à l’aripiprazole fait mieux que le lithium seul, à 0,87.
Mais là encore, de telles associations suivent vraisemblablement un essai infructueux de monothérapie, ce qui surestime la valeur apparente de la bithérapie par rapport à la monothérapie. Les auteurs soulignent également le risque d’effets indésirables supplémentaires, tels que des symptômes extrapyramidaux, une akathisie, une prise de poids et une élévation de la prolactine.
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Conclusion pour la pratique clinique
En conclusion, cette étude constitue une approche supplémentaire pour déterminer ce qui pourrait être optimal en traitement de maintenance chez des patients vivant avec un trouble bipolaire, comme Maria. J’espère que ces résultats vous amèneront à réfléchir. Voici les deux principaux enseignements de mon point de vue.
- Premièrement, pour la prévention des hospitalisations chez les personnes ayant un diagnostic de trouble bipolaire, le lithium s’est révélé supérieur à tout antipsychotique oral ; et tout régulateur de l’humeur, même la lamotrigine, s’est montré aussi efficace.
- Deuxièmement, pour la prévention des rechutes parmi les antipsychotiques, les agents plus récents et plus coûteux, ainsi que ceux qui provoquent fréquemment un syndrome métabolique — comme l’olanzapine et la quétiapine —, ne surpassent pas l’aripiprazole.
Que recommander à Maria, en complément des éléments de psychothérapie spécifiques au trouble bipolaire ? Si elle est sortie de l’hôpital sous antipsychotique et régulateur de l’humeur, cette nouvelle étude plaide pour une réduction progressive et prudente vers le régulateur de l’humeur seul, même s’il s’agit de la lamotrigine.
Si elle ne prend qu’un antipsychotique, Maria doit-elle maintenir ce qui a fonctionné ou tenter une transition vers un médicament présentant un profil de risque à long terme plus favorable ? Pour prendre cette décision partagée, il faut une compréhension personnalisée de la situation de Maria.
Quelles sont ses craintes, ses attentes, ses ressources et les risques qu’elle encourt en cas de rechute ? Ni une méta-analyse en réseau ni une étude de cohorte ne peut vous le dire.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Real-world effectiveness of mono- and combination therapies of mood stabilisers and antipsychotics in bipolar disorder: nationwide, within-individual study of 315 046 patients
Yasuyuki Okumura, Hidetaka Tamune, Hiroyuki Harada & Tadafumi Kato
Background
Real-world evidence on pharmacotherapy for bipolar disorder remains limited; in particular, the effectiveness of combination therapies that are widely used in clinical practice has not been systematically assessed.
Aims
To assess the effectiveness of mono- and combination therapy with mood stabilisers and antipsychotics in preventing psychiatric hospitalisation.
Method
This population-based cohort study used a within-individual design and data from the National Database of Health Insurance Claims and Specific Health Check-ups of Japan. Patients aged ≥20 years, with a primary diagnosis of bipolar disorder treated in psychiatric settings between 1 April 2013 and 31 March 2022, were included. Follow-up continued until 31 May 2023. Exposures included monotherapy with mood stabilisers or antipsychotics, and combination therapy involving (a) lithium plus another mood stabiliser or (b) lithium, valproate or lamotrigine plus a commonly prescribed antipsychotic. The primary outcome was time to psychiatric hospitalisation. Adjusted hazard ratios (aHRs) with 95% confidence intervals were estimated using stratified Cox regression.
Results
Among 315 046 patients (median follow-up 7.1 years), 83 621 (26.5%) experienced psychiatric hospitalisation. Monotherapy with lithium (aHR 0.67 [0.66-0.68]), valproate (aHR 0.71, 95% CI 0.70-0.73), lamotrigine (aHR 0.72, 95% CI 0.69-0.75) and carbamazepine (aHR 0.74, 95% CI 0.70-0.78) was associated with reduced hospitalisation compared with non-use of any mood stabilisers. Antipsychotic monotherapy with 15 agents, including aripiprazole (aHR 0.73, 95% CI 0.70-0.75) and zotepine (aHR 0.74, 95% CI 0.69-0.79), was also associated with reduced risk compared with non-use of any antipsychotics. Combination therapy with lithium plus carbamazepine (aHR 0.73, 95% CI 0.64-0.83), zotepine (aHR 0.82, 95% CI 0.72-0.93), aripiprazole (aHR 0.87, 95% CI0.82-0.92) or valproate (aHR 0.92, 95% CI 0.87-0.97) was associated with further reductions in hospitalisation risk compared with lithium monotherapy.
Conclusions
This large, population-based study showed that monotherapy and combination therapy with mood stabilisers and antipsychotics varied in their effectiveness in preventing psychiatric hospitalisation. These findings may inform treatment decisions in the clinical management of bipolar disorder.
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Référence
Okumura, Y.; Tamune, H.; Harada, H. & Kato, T. (2026). Real-world effectiveness of mono- and combination therapies of mood stabilisers and antipsychotics in bipolar disorder: nationwide, within-individual study of 315 046 patients. The British Journal of Psychiatry; 1-9.
