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Agonistes du GLP-1 pour la prise de poids induite par les antipsychotiques
Dans ce Quick Take, nous allons examiner les agonistes du peptide-1 analogue au glucagon (GLP-1) dans la prise en charge de la prise de poids induite par les antipsychotiques chez les patients atteints de schizophrénie. Notre discussion repose sur une revue systématique et méta-analyse de Sampaio Sobral et collègues au Brésil, publiée dans Schizophrenia Research. Il m’a semblé opportun de passer en revue cette classe médicamenteuse, étant donné que l’utilisation clinique des agonistes du GLP-1 a révolutionné la prise en charge, d’abord du diabète, puis de l’obésité.
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Vingt ans d’exénatide au sémaglutide
Rappelons que les agonistes du GLP-1 existent depuis un certain temps déjà : l’exénatide a été le premier agoniste du GLP-1 approuvé, en 2005, soit il y a plus de 20 ans. C’est toutefois à partir de 2021 que les agonistes du GLP-1 ont connu un véritable essor, soulevant notamment la question de savoir si nous, en tant que psychiatres, devrions les prescrire à nos patients atteints de schizophrénie.
Vous vous demandez peut-être : que s’est-il passé en 2021 ? C’est l’année où le sémaglutide, agoniste du GLP-1 de nouvelle génération, a été approuvé pour la prise en charge du poids, et pas seulement pour le diabète, faisant ainsi sortir les agonistes du GLP-1 de l’ombre, en quelque sorte, au-delà de la prise en charge du diabète. Cela nous rappelle également que l’arc du progrès en médecine peut être particulièrement long.
Huit essais randomisés, 523 patients
Ce qui est important pour nous, psychiatres, c’est que nous disposons désormais d’une expérience suffisante issue d’essais cliniques randomisés sur les agonistes du GLP-1 dans la schizophrénie pour faire le point, comme l’ont fait Sampaio Sobral et collègues dans cette revue systématique et méta-analyse.
Pour cette revue, ils ont retenu huit études randomisées totalisant 523 patients atteints de schizophrénie, traités par antipsychotiques, ayant reçu l’un des trois agonistes du GLP-1 (exénatide, liraglutide ou sémaglutide) versus placebo ou traitement standard.
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Réduction du poids de 6,47 kg
En laissant de côté, comme à mon habitude, les détails techniques de cette méta-analyse, voici les trois points clés :
- En tant que classe, les agonistes du GLP-1 se sont révélés efficaces pour réduire le poids corporel. Pour l’ensemble du groupe, la réduction était de 6,47 kg (14,3 livres).
- La réduction n’était pas uniforme parmi les trois agonistes du GLP-1 étudiés. L’effet le plus marqué a été observé avec le sémaglutide, suivi du liraglutide, l’exénatide présentant l’effet le plus faible.
- Les bénéfices métaboliques ont dépassé la perte de poids, sans toutefois s’étendre aux lipides ni à la pression artérielle. Pour ces paramètres, la durée de traitement dans les essais cliniques était peut-être tout simplement trop courte.
Limites
Je souhaite souligner trois limites principales que cette méta-analyse n’a pas abordées.
Agents plus récents non encore étudiés
Premièrement, cette méta-analyse est quelque peu datée, dans la mesure où des agonistes double du GLP-1 plus récents et encore plus puissants n’ont pas pu être inclus, pour la simple raison qu’ils n’ont pas encore été étudiés dans cette population. Citons par exemple la tirzépatide, ou l’agoniste du GLP-1 non peptidique oral le plus récemment approuvé, l’orforglipron.
L’exénatide n’est plus disponible, le laboratoire ayant pris la décision commerciale de cesser sa production. Il ne s’agissait pas d’une décision fondée sur la sécurité ou l’efficacité, mais en tant que premier médicament de la classe, il ne pouvait tout simplement plus soutenir la concurrence, requérant jusqu’à deux injections quotidiennes.
Sélection des patients et impact sur la mortalité inconnus
Deuxièmement, nous ne savons pas vraiment si le bénéfice est le plus important chez les patients à haut risque, ou s’il s’applique à toute prise de poids induite par les antipsychotiques. De nombreuses études ont préférentiellement inclus des patients sous antipsychotiques à risque métabolique élevé, notamment l’olanzapine ou la clozapine.
Troisièmement, nous ne savons pas vraiment si les résultats, bien qu’encourageants, se traduiront par une réduction de la mortalité à long terme — le critère de jugement primordial pour les patients. Pour cela, des études à long terme de bien plus grande envergure seront nécessaires. Il existe néanmoins une plausibilité biologique selon laquelle ces traitements devraient infléchir la courbe de mortalité, ce qui me rend prudemment optimiste à ce sujet.
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La mise en œuvre est peut-être la partie la plus difficile
Je pense que cette classe médicamenteuse a le potentiel de révolutionner la prise en charge du poids chez les patients atteints de schizophrénie, mais un travail considérable reste à accomplir au cours de la prochaine décennie, notamment l’élaboration d’algorithmes de soins graduels et de sélection des patients. Se pose également la question cliniquement épineuse de la manière d’améliorer l’alimentation et l’activité physique dans cette population dans leur ensemble, une injection ou un comprimé d’agoniste du GLP-1 seul pouvant s’avérer insuffisant, ou du moins moins efficace que possible.
Cependant, le problème le plus difficile est, à mon avis, celui de la mise en œuvre et de la diffusion. Qui va faire quoi dans votre système de soins en ce qui concerne les agonistes du GLP-1 ? Quel est le rôle du psychiatre ou de l’infirmier praticien ?
Allez-vous prescrire vous-même l’agoniste du GLP-1, ou allez-vous vous appuyer sur des dispositifs de soins partagés ? De nouveaux processus de travail devront être créés, ce qui représente toujours un défi de taille.
Efficaces en tant que classe, les détails restent à préciser
Voici ma conclusion clinique fondée sur cette méta-analyse : les agonistes du GLP-1 en tant que groupe constituent des médicaments efficaces pour réduire la prise de poids associée aux antipsychotiques, mais de nombreux détails restent à clarifier dans de futures études, notamment avec les agonistes du GLP-1 plus récents et des études à long terme portant sur des critères de jugement cliniquement pertinents tels que la mortalité cardiovasculaire. Bien qu’un effet de classe combiné existe, des différences d’efficacité sont observées entre les agonistes du GLP-1.
Je pense que nous vivons une période passionnante, puisque nous disposons enfin d’un outil pour prendre en charge la situation métabolique de nos patients atteints de schizophrénie sous antipsychotiques, de manière efficace, et pour potentiellement réduire la surmortalité cardiovasculaire à laquelle nos médicaments contribuent.
Ajoutons qu’il s’agit, à mon sens, d’un impératif moral, dans un esprit de justice distributive, que notre spécialité agisse correctement à cet égard, afin de s’assurer que nos patients atteints de schizophrénie bénéficient des progrès médicaux que représentent les agonistes du GLP-1, au même titre que leurs pairs sans pathologie psychiatrique.
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Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on metabolic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia: A systematic review and meta-analysis
Milene Vitória Sampaio Sobral, Rodrigo Bettanim Menechini, Jordana Belgamasco Cavalcanti Marçal, Anna Victoria de Vasconcelos, Letícia Hanna Moura da Silva Gattas Graciolli, Rafaela Correia Maciel, Amanda Monteiro, Wellgner Fernandes Oliveira Amador & Thaísa Aparecida de Souza Acuia
Background
Individuals with schizophrenia have markedly increased cardiometabolic morbidity, largely attributable to antipsychotic-induced weight gain, insulin resistance, and dyslipidemia, particularly with clozapine- and olanzapine-based regimens. This systematic review and meta-analysis evaluated the efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) in antipsychotic-treated patients with schizophrenia.
Methods
PubMed, Embase, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials were searched from inception to September 16, 2025 for randomized clinical trials comparing GLP-1RAs with placebo or standard care. The review followed Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines and was prospectively registered in PROSPERO (CRD420251177261). Random-effects models were used to pool mean differences (MDs) and risk ratios (RRs).
Results
Eight randomized clinical trials including 523 participants were analyzed. GLP-1RAs significantly reduced body weight (MD -6.47; 95% CI, -9.61 to -3.32), body mass index (MD -2.83; 95% CI, -3.81 to -1.86), waist circumference (MD -5.35; 95% CI, -6.60 to -4.09), and glycated hemoglobin levels (MD -0.32; 95% CI, -0.39 to -0.26) compared with placebo or standard care. Exploratory subgroup analyses suggested marked differences across individual agents: exenatide showed a smaller and non-significant reduction in body weight, liraglutide showed a significant moderate reduction, and semaglutide showed the largest reduction. No significant effects were observed for fasting insulin, lipid parameters, or blood pressure. Gastrointestinal adverse events were more frequent with GLP-1RAs.
Conclusions
In this systematic review and meta-analysis, GLP-1RAs were associated with clinically meaningful improvements in anthropometric and glycemic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia, with acceptable tolerability primarily characterized by gastrointestinal adverse events.
Référence
Sobral, M.; Menechini, R.; Marçal, J.; de Vasconcelos, A.; Graciolli, L.; Maciel, R. et al. (2026). Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on metabolic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research; 297:8-16.
