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Mise à jour des recommandations de surveillance sous clozapine
Nous abordons aujourd’hui une importante prise de position internationale récemment publiée dans Lancet Psychiatry. Cet article, conduit par Dan Siskind de l’Université du Queensland, a des implications significatives pour les cliniciens prescripteurs de clozapine ainsi que pour les systèmes de soins prenant en charge des patients traités par cet agent.
Le titre de cet article est : « Absolute Neutrophil Count and Adverse Drug Reaction Monitoring During Clozapine Treatment: Consensus Guidelines from a Global Delphi Panel. » Je tiens également à préciser que j’ai moi-même participé à ce panel international d’experts Delphi. Ces recommandations sont non seulement d’une grande importance pour notre discipline, mais également particulièrement opportunes.
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Historique de la surveillance sous clozapine
Pour en saisir toute la portée, il convient de rappeler le contexte. Comme vous le savez, la clozapine, bien qu’efficace, est d’utilisation plus complexe en raison d’un ensemble d’effets indésirables somatiques, notamment un risque d’agranulocytose supérieur à celui des autres antipsychotiques. Aux États-Unis, cette situation a conduit la Food and Drug Administration (FDA) à mettre en place un registre et une surveillance biologique obligatoire pour tout patient traité par clozapine — un dispositif qui remonte aux années 1990 — afin de garantir une prescription sécurisée.
Ce registre a permis une détection précoce de l’agranulocytose, autorisant l’interruption rapide de la clozapine et l’instauration d’un traitement de soutien. Cette approche a indéniablement permis de sauver des vies.
Cependant, des décennies d’expérience clinique et de recherche ont montré que le risque d’agranulocytose sous clozapine n’est pas constant : il est maximal durant les six premiers mois de traitement, après quoi il diminue significativement, sans toutefois s’annuler.
Les cliniciens, les patients et leurs proches ont remis en question le bénéfice d’une surveillance à vie, notamment au regard de ses inconvénients : problèmes d’observance, interruptions de traitement en cas de prélèvement manqué, etc.
Abrogation récente du programme REMS par la FDA
Le 13 juin 2025, au terme de plusieurs années de démarches, la FDA a abrogé le programme REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) de la clozapine sans le remplacer. Cette décision a transféré aux cliniciens la responsabilité de la surveillance des effets indésirables de la clozapine, notamment la granulocytopénie sévère.
Bien que cette mesure semble favorable, elle laisse les cliniciens dans l’incertitude quant à la conduite à tenir, d’autant plus que la notice de la clozapine n’a pas été modifiée. Elle recommande toujours :
- NAN hebdomadaire pendant six mois
- NAN bimensuelle pendant six mois
- NAN mensuelle par la suite (potentiellement à vie)
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Recommandations de surveillance issues des lignes directrices Delphi internationales
Les recommandations Delphi internationales répondent à cette incertitude. Elles préconisent :
- Une surveillance intensive par NAN hebdomadaire pendant 18 semaines
- Une surveillance mensuelle jusqu’au cap des deux ans
- Au-delà de deux ans, en l’absence d’anomalie, d’engager une discussion avec le patient sur la possibilité d’interrompre la surveillance systématique de la NAN. Pour les patients souhaitant maintenir un suivi rapproché, la surveillance mensuelle peut bien entendu être poursuivie.
Ces recommandations tiennent compte de la diminution du risque de granulocytopénie après la phase initiale du traitement, tout en maintenant une vigilance appropriée.
Implications cliniques
Dans notre programme de prise en charge des psychoses, nous actualisons notre protocole de suivi sous clozapine afin de l’aligner sur ces recommandations Delphi internationales. De nombreux autres systèmes de soins mènent vraisemblablement des réflexions similaires.
Ces recommandations, émanant d’un groupe de consensus international d’experts reconnus, peuvent aider les cliniciens soucieux de leur responsabilité médico-légale lorsqu’ils s’écartent des préconisations de la notice. Une documentation rigoureuse demeure néanmoins indispensable :
- Consigner les raisons justifiant l’écart par rapport à la notice
- Documenter les discussions sur la balance bénéfice-risque avec le patient et sa famille
- Informer sur les symptômes de l’agranulocytose et la conduite à tenir en cas de survenue
- Envisager un bilan biologique annuel incluant une numération formule sanguine (NFS)
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Considérations à l’échelle internationale
Pour notre lectorat international, il convient de souligner que d’autres pays ont adopté des approches différentes pour la surveillance de la neutropénie sous clozapine, ce qui a engendré une variabilité considérable des pratiques d’un pays à l’autre, sans fondement probatoire solide.
D’autres groupes de travail, comme le groupe européen de travail sur la clozapine, formulent des recommandations qui diffèrent sur certains points. Il est conseillé de comparer les différentes recommandations avant d’arrêter sa propre approche.
Mise en œuvre d’une surveillance pragmatique et sécurisée
En conclusion : si la prescription de clozapine aux États-Unis est devenue plus aisée grâce à la suppression des contraintes administratives du registre, il appartient au clinicien de déterminer concrètement ce que cela implique pour chaque patient. La mise en œuvre des recommandations du consensus Delphi international dans votre pratique constitue, à mon sens, une approche à la fois pragmatique et sécurisée pour la prescription de la clozapine. Nous devons saluer les efforts de Dan Siskind pour avoir réuni ce panel d’experts.
Si vous prescrivez de la clozapine, je vous encourage vivement à consulter l’intégralité des recommandations.
En résumé, les recommandations préconisent :
- Surveillance de la NAN hebdomadaire pendant 18 semaines
- Puis mensuelle jusqu’à atteindre deux ans de traitement
- À deux ans, envisager l’arrêt de la surveillance systématique de la NAN après une discussion approfondie sur la balance bénéfice-risque avec le patient et sa famille
En tant que cliniciens, il nous incombe de rester informés de ces évolutions et de les intégrer de manière réfléchie dans notre pratique.
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Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Absolute neutrophil count and adverse drug reaction monitoring during clozapine treatment: consensus guidelines from a global Delphi panel
Prof Dan Siskind, PhD Korinne Northwood, PhD, Toby Pillinger, PhD, Sherry Chan, PhD, Prof Christoph Correll, MD, Prof Robert O Cotes, MD, et.al
Despite its superior effectiveness for treatment-resistant schizophrenia, clozapine has a high burden of adverse drug reactions (ADRs), which require monitoring and treatment. This global Delphi study has established consensus guidelines for absolute neutrophil count (ANC) thresholds for consideration of clozapine cessation and provided monitoring protocols for ADR management. Recommendations include lowering ANC thresholds for consideration of clozapine cessation to 1·0 × 10 9 cells per L (0·5 × 10 9 cells per L for Duffy antigen receptor for chemokines-null individuals) and discontinuing routine ANC monitoring after 2 years. Comprehensive ADR monitoring, with ANC monitoring in the first 2 years, then every 3 months after discontinuing routine ANC monitoring, should address the metabolic syndrome, constipation, gastro-oesophageal reflux, sialorrhea, nocturnal enuresis, tachycardia, sleep apnoea, sedation, and other ADRs. Consumer representatives underscored the need for shared decision-making, streamlined monitoring, and accessible patient education. Although barriers persist, these findings support updating global policies to reduce burden on patients, enhance adherence, and optimise clinical outcomes. Incorporating evidence-based guidelines into practice could transform clozapine care, balancing safety with practicality to improve the lives of those with treatment-resistant schizophrenia.
Référence
Siskind, D.; Northwood, K.; Pillinger, T.; Chan, S.; Correll, C.; Cotes, R. et al. (2026). Absolute neutrophil count and adverse drug reaction monitoring during clozapine treatment: consensus guidelines from a global Delphi panel. The Lancet Psychiatry; 13(1):77-86.
