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Trouble lié à l’usage de l’alcool : des besoins thérapeutiques non satisfaits
Le trouble lié à l’usage de l’alcool (TUA) est l’une des pathologies psychiatriques les plus fréquentes. En 2023, on estimait à 29 millions le nombre de résidents américains souffrant d’un TUA, dont seulement environ 2 % ont bénéficié d’un traitement pharmacologique.
La Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé trois médicaments pour le traitement du TUA :
- Le disulfirame
- L’acamprosate
- La naltrexone
Cependant, aucun de ces médicaments approuvés ne présente une efficacité suffisamment large ni n’est largement prescrit. Il existe donc un besoin manifeste de nouveaux traitements pharmacologiques pour le TUA.
Agonistes du GLP-1 : une piste prometteuse
Les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide 1 (GLP-1) constituent une piste particulièrement prometteuse. Ces médicaments agissent en :
- Activant les récepteurs GLP-1 au niveau du pancréas et du tractus gastro-intestinal
- Potentialisant la sécrétion d’insuline glucose-dépendante
- Réduisant la sécrétion de glucagon
Les agonistes des récepteurs GLP-1 sont approuvés par la FDA pour le traitement du diabète et de l’obésité. Fait notable, des données anecdotiques suggèrent que les patients prenant ces médicaments pour le diabète ou l’obésité pourraient réduire leur consommation d’alcool.
Conception de l’étude et critères d’évaluation
L’étude du Dr Hendershot et de ses collaborateurs apporte des données plus convaincantes quant à l’efficacité et à la tolérance des agonistes des récepteurs GLP-1 dans le TUA. Ils ont conduit un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (ECR) portant sur le sémaglutide (un agoniste du récepteur GLP-1 à longue durée d’action), aux doses approuvées par la FDA de 0,25 et 0,5 mg.
L’étude se distinguait par la mise en œuvre de deux types de critères d’évaluation :
- Données hebdomadaires standardisées sur la consommation d’alcool au cours d’un essai ambulatoire de 9 semaines
- Consommation d’alcool volontaire observée lors d’une session en laboratoire d’une durée de 2 heures, au cours de laquelle les participants avaient libre accès à leur boisson alcoolisée préférée
Résultats : réduction des jours de consommation excessive
Les résultats de l’étude ont mis en évidence un bénéfice cliniquement significatif du sémaglutide — d’autant plus remarquable que les participants ne sollicitaient pas de traitement pour leur TUA et ne bénéficiaient d’aucun accompagnement psychosocial en parallèle de leur traitement médicamenteux.
Le sémaglutide a significativement réduit :
- Le nombre de verres consommés par jour de boisson
- Le nombre de jours de consommation excessive (définie comme ≥ 4 verres pour les femmes, ≥ 5 pour les hommes)
- Les envies d’alcool autodéclarées
Aucun effet significatif n’a été observé sur le nombre total de jours de consommation, ce qui suggère que le sémaglutide ne permettrait pas d’obtenir une abstinence complète.
Lors de la session en laboratoire, le sémaglutide a :
- Réduit la consommation d’alcool d’environ 2 verres standard (26 g d’alcool)
- Entraîné une réduction de 57 % de la concentration moyenne d’alcool dans l’air expiré
Profil d’effets indésirables conforme à la classe des GLP-1
Le sémaglutide a été bien toléré. Les effets indésirables étaient essentiellement ceux attendus avec un agoniste du récepteur GLP-1 :
- Diminution de l’appétit
- Symptômes gastro-intestinaux
- Céphalées
Aucun événement indésirable grave n’a été rapporté. Aucun participant ne s’est retiré de l’étude en raison d’un effet indésirable et aucune interaction médicamenteuse avec l’alcool n’a été constatée. Conformément aux données connues, les participants traités par sémaglutide ont perdu environ 5 % de leur poids corporel.
Limites de l’étude affectant la généralisabilité
Ces résultats sont prometteurs, mais leur généralisabilité à l’ensemble des patients reste à établir. L’étude excluait les participants présentant :
- Des comorbidités médicales ou psychiatriques sévères
- D’autres troubles liés à l’usage de substances (à l’exception du tabac et du cannabis)
Or, en pratique clinique courante, de nombreux patients présentant une consommation excessive d’alcool ont également des comorbidités telles qu’une hépatopathie ou un épisode dépressif. Le sémaglutide pourrait donc, dans un premier temps, être particulièrement indiqué chez les patients présentant un TUA d’intensité légère. Par ailleurs, la nécessité d’injections sous-cutanées hebdomadaires pourrait constituer un frein pour certains patients.
Recommandations cliniques pour l’utilisation du sémaglutide
Le sémaglutide représente un traitement prometteur pour le TUA. Son efficacité et sa tolérance ont été démontrées dans des ECR de phase 1 et de phase 2.
Il convient d’envisager le sémaglutide chez les patients atteints de TUA n’ayant pas répondu à des essais thérapeutiques adéquats avec les traitements actuellement approuvés — après un bilan soigneux des comorbidités cliniquement pertinentes.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Once-Weekly Semaglutide in Adults With Alcohol Use Disorder A Randomized Clinical Trial
Christian S. Hendershot, PhD, Michael P. Bremmer, MA, Michael B. Paladino, BS, et al
Importance
Preclinical, observational, and pharmacoepidemiology evidence indicates that glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1RAs) may reduce alcohol intake. Randomized trials are needed to determine the clinical significance of these findings.
Objective
To evaluate the effects of once-weekly subcutaneous semaglutide on alcohol consumption and craving in adults with alcohol use disorder (AUD).
Design, Setting, and Participants
This was a phase 2, double-blind, randomized, parallel-arm trial involving 9 weeks of outpatient treatment. Enrollment occurred at an academic medical center in the US from September 2022 to February 2024. Of 504 potential participants assessed, 48 non-treatment-seeking participants with AUD were randomized.
Intervention
Participants received semaglutide (0.25 mg/week for 4 weeks, 0.5 mg/week for 4 weeks, and 1.0 mg for 1 week) or placebo at weekly clinic visits.
Main Outcomes and Measures
The primary outcome was laboratory alcohol self-administration, measured at pretreatment and posttreatment (0.5 mg/week). Secondary and exploratory outcomes, including prospective changes in alcohol consumption and craving, were assessed at outpatient visits.
Results
Forty-eight participants (34 [71%] female; mean [SD] age, 39.9 [10.6] years) were randomized. Low-dose semaglutide reduced the amount of alcohol consumed during a posttreatment laboratory self-administration task, with evidence of medium to large effect sizes for grams of alcohol consumed (β, -0.48; 95% CI, -0.85 to -0.11; P = .01) and peak breath alcohol concentration (β, -0.46; 95% CI, -0.87 to -0.06; P = .03). Semaglutide treatment did not affect average drinks per calendar day or number of drinking days, but significantly reduced drinks per drinking day (β, -0.41; 95% CI, -0.73 to -0.09; P = .04) and weekly alcohol craving (β, -0.39; 95% CI, -0.73 to -0.06; P = .01), also predicting greater reductions in heavy drinking over time relative to placebo (β, 0.84; 95% CI, 0.71 to 0.99; P = .04). A significant treatment-by-time interaction indicated that semaglutide treatment predicted greater relative reductions in cigarettes per day in a subsample of individuals with current cigarette use (β, -0.10; 95% CI, -0.16 to -0.03; P = .005).
Conclusions and Relevance
These findings provide initial prospective evidence that low-dose semaglutide can reduce craving and some drinking outcomes, justifying larger clinical trials to evaluate GLP-1RAs for alcohol use disorder.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05520775.
Référence
Hendershot, C.; Bremmer, M.; Paladino, M.; Kostantinis, G.; Gilmore, T.; Sullivan, N. et al. (2025). Once-Weekly Semaglutide in Adults With Alcohol Use Disorder. JAMA Psychiatry; 82(4):395.
