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Quel antipsychotique adjuvant est le plus adapté à la dépression ?
Vous avez peut-être pris connaissance de cette nouvelle méta-analyse en réseau, qui a suscité un intérêt médiatique considérable. Je vous propose ici une mise en perspective plus large. La question de recherche était la suivante : parmi les cinq antipsychotiques atypiques désormais approuvés par la FDA en traitement adjuvant du trouble dépressif majeur, lequel est le plus performant ?
Idéalement, une étude comparative directe (head-to-head) serait préférable. Mais ces études étant rarissimes — et une confrontation entre cinq molécules encore davantage —, une méta-analyse en réseau nous permet d’estimer le rapport bénéfice/risque relatif.
Les recommandations CANMAT privilégient l’aripiprazole et le brexpiprazole
Contextualisons cette méta-analyse. Quels traitements, toutes catégories confondues, sont recommandés par les lignes directrices internationales chez un patient présentant une réponse partielle à un antidépresseur ? En le sachant, on peut ensuite cibler les antipsychotiques recommandés et comparer ces recommandations aux nouveaux résultats de la méta-analyse en réseau.
Le Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) a actualisé en 2023 ses lignes directrices concernant la dépression ne répondant pas à un antidépresseur. L’algorithme propose d’abord d’intégrer des traitements psychologiques « le plus tôt possible ». En première ligne figurent la thérapie cognitivo-comportementale, la thérapie interpersonnelle et l’activation comportementale.
On envisage ensuite un changement d’antidépresseur, notamment en cas d’effets indésirables associés à une réponse insuffisante. Ou on considère une stratégie d’augmentation, en particulier lorsqu’il existe une réponse partielle nette. Pour l’augmentation, l’aripiprazole et le brexpiprazole sont recommandés en première ligne.
Ces deux molécules réapparaissent dans la nouvelle méta-analyse en réseau.
Le NICE propose quatre options équivalentes
Dans les lignes directrices du National Institute for Health and Care Excellence (NICE) en Angleterre, on parvient à l’augmentation médicamenteuse après avoir pris en compte les facteurs personnels et sociaux, l’observance, le diagnostic et les psychothérapies, y compris l’exercice physique. Quatre options se voient alors accorder une importance égale :
- Aripiprazole
- Olanzapine
- Quétiapine
- Lithium
Parmi celles-ci, seul l’aripiprazole est inclus dans la nouvelle méta-analyse en réseau. Le lithium a été exclu car il n’est pas un antipsychotique — bien que plusieurs méta-analyses l’aient jugé supérieur au placebo en augmentation d’un antidépresseur, avec une taille d’effet inférieure à celle de l’augmentation par antipsychotique. L’effet anti-suicidaire potentiel du lithium mérite également d’être pris en compte sur le plan clinique.
L’olanzapine et la quétiapine LP exclues de l’analyse
L’olanzapine n’a pas non plus été incluse dans la nouvelle méta-analyse, bien qu’elle ait démontré son efficacité en association avec la fluoxétine. La quétiapine à libération immédiate (LI) a également été exclue — malgré plusieurs essais randomisés montrant un effet antidépresseur en monothérapie dans la dépression unipolaire — au motif qu’elle ne dispose pas d’une indication FDA. Seule la quétiapine à libération prolongée (LP) bénéficie d’une telle indication, et c’est donc cette formulation qui a été incluse.
Une analyse biaisée vers les médicaments onéreux
En se limitant aux médicaments approuvés par la FDA, cette nouvelle méta-analyse en réseau est donc orientée vers des molécules plus récentes, plus coûteuses, et pour lesquelles l’expérience clinique à long terme est moindre.
Il est donc important de ne pas considérer cette étude comme un guide pour la meilleure conduite à tenir face à une réponse partielle à un antidépresseur.
La lumatépérone en tête sur les taux de réponse
Cela dit, examinons les résultats : imaginez une course entre cinq chevaux. À l’approche de la ligne d’arrivée à 6 semaines, nous cherchons l’antipsychotique adjuvant affichant les meilleurs taux de réponse. Et c’est la lumatépérone qui franchit la ligne en tête, avec l’aripiprazole dans son sillage.
Les taux d’abandon favorisent l’aripiprazole
Mais il existe une seconde ligne d’arrivée parallèle : les taux d’abandon reflètent la charge en effets indésirables au cours de ces 6 premières semaines. À cet égard, la lumatépérone arrive dernière et l’aripiprazole premier.
On pourrait en conclure que l’aripiprazole s’impose comme le meilleur antipsychotique adjuvant, mais la réalité est plus nuancée. Par exemple, les études sur la lumatépérone utilisaient une dose fixe de 42 mg, tandis que les multiples études sur l’aripiprazole avaient recours à des doses variables et titrées. La moindre tolérance de la lumatépérone pourrait donc simplement s’expliquer par cette posologie fixe. De plus, la lumatépérone était le seul des cinq agents — les autres étant l’aripiprazole, la quétiapine, le brexpiprazole et la cariprazine — à ne pas être associé à une prise de poids préoccupante.
Des différences de coût considérables
Les résultats de cette course ne sont donc pas simples à interpréter. Mais un point l’est davantage. Sur la base des données du site GoodRx reflétant les prix aux États-Unis :
- Aripiprazole générique : 16 $ par mois
- Quétiapine à libération immédiate : 9 $ par mois
- Brexpiprazole : environ 1 500 $ par mois
- Lumatépérone : 1 800 $ par mois
Pour justifier un tel écart de coût, on souhaiterait observer des différences marquées en termes d’efficacité, d’effets indésirables et de risques. Or, de telles différences n’ont pas été observées dans cette méta-analyse en réseau.
Conclusion pour les cliniciens
En résumé : que faire face à un patient présentant une réponse partielle à un antidépresseur ? Les options sont multiples, dont les psychothérapies. Mais une conclusion de cette nouvelle analyse semble s’imposer.
Les médicaments récents et onéreux ne se sont pas révélés clairement supérieurs à l’aripiprazole générique, ni aux autres molécules qui n’ont pas été incluses dans l’analyse.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder A Systematic Review and Network Meta-Analysis
Roger S. McIntyre, MD; Stephen M. Stahl, MD, PhD; Sung Ryul Shim, MPH, PhD; Maurizio Pompili, MD, PhD; Joseph F. Goldberg, MD; Christoph U. Correll, MD; Angela T. H. Kwan, MSc; Christine E. Dri, HBSc; Heidi Xu; Maj Vinberg, MD, PhD, DmSc & Taeho Greg Rhee, PhD
Importance
Most adults living with major depressive disorder (MDD) fail to achieve remission with conventional antidepressants. The US Food and Drug Administration (FDA) has approved 5 atypical antipsychotics in MDD on the basis of their substantial evidence of efficacy and safety.
Objective
To compare the efficacy and acceptability of FDA-approved atypical antipsychotics for the adjunctive treatment of MDD in order to provide decision support to practitioners and persons with lived experience.
Data Sources
A systematic search was conducted using PubMed/MEDLINE, PsycINFO, the Cochrane Library, and Embase from database inception through July 15, 2025.
Study Selection
Six independent raters screened publications for eligibility. Inclusion criteria were atypical antipsychotics that are FDA approved in the adjunctive treatment of MDD.
Data Extraction and Synthesis
Two independent raters obtained data and examined risk of bias in accordance with the Cochrane criteria. Effect sizes were synthesized using random-effects models. Data were analyzed from August to September 2025.
Main Outcomes and Measures
The primary outcomes were efficacy (ie, ≥50% reduction from baseline in the total Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale [MADRS] score) and acceptability (ie, all-cause discontinuation).
Results
A total of 22 short-term studies comprising 10 962 participants (aripiprazole: n = 1297; brexpiprazole: n = 1973; cariprazine: n = 1894; lumateperone: n = 483; quetiapine extended release [XR]: n = 719; and placebo: n = 4596) were included for analysis. Lumateperone had the highest effect size for efficacy (risk ratio [RR], 1.72; 95% credible interval [CrI], 1.40-2.15), followed by aripiprazole (RR, 1.53; 95% CrI, 1.32-1.77), brexpiprazole (RR, 1.38; 95% CrI, 1.18-1.65), cariprazine (RR, 1.20; 95% CrI, 1.07-1.36), and quetiapine XR (RR, 1.15; 95% CrI, 0.96-1.35). A hierarchy of acceptability was observed, with aripiprazole exhibiting the highest acceptability (RR, 1.16; 95% CrI, 0.89-1.50), followed by cariprazine (RR, 1.44; 95% CrI, 1.15-1.82), brexpiprazole (RR, 1.47; 95% CrI, 1.18-1.85), quetiapine XR (RR, 1.56; 95% CrI, 1.14-2.12), and lumateperone (RR, 2.30; 95% CrI, 1.45-3.84). Secondary outcomes (eg, symptomatic remission) and exploratory outcomes (eg, clinically significant weight gain) accorded with the coprimary outcomes.
Conclusions and Relevance
This systematic review and meta-analysis indicates that differences exist between adjunctive atypical antipsychotics in the treatment of MDD with respect to overall efficacy and acceptability, which should be simultaneously considered. The absence of adequate and well-controlled studies documenting maintenance efficacy of adjunctive atypical antipsychotics in MDD remains a knowledge gap.
Référence
McIntyre, R.; Stahl, S.; Shim, S.; Pompili, M.; Goldberg, J.; Correll, C. et al. (2026). Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry; 83(7):741.
