Version texte
Il y a quelques mois, dans Quick Takes, nous avons abordé le concept d’un sous-type inflammatoire de la dépression et la question de savoir si celui-ci pourrait figurer dans une future édition du DSM. Nous avions évoqué le fait que jusqu’à 25 % des adultes souffrant de dépression présentent des marqueurs inflammatoires élevés, notamment la protéine C-réactive (CRP), et qu’ils peuvent présenter des caractéristiques spécifiques de la dépression, notamment une anhédonie marquée, de la fatigue et un ralentissement psychomoteur. Nous avions mentionné que ce sous-type semble répondre de façon moins robuste aux antidépresseurs traditionnels comme les ISRS et les IRSN, mais pourrait répondre préférentiellement à des médiateurs de l’activité dopaminergique.
Dans cet épisode, nous avions brièvement abordé l’idée que les médicaments anti-inflammatoires peuvent parfois être utiles chez les patients souffrant de dépression, en particulier ceux présentant des caractéristiques ou d’autres constatations compatibles avec le sous-type inflammatoire. Mais j’avais souligné que les résultats étaient incohérents et qu’il ne semblait pas encore y avoir suffisamment de données probantes pour suggérer que les médicaments anti-inflammatoires étaient prêts à être utilisés en pratique courante. Quelques mois plus tard seulement, nous commençons à progresser un peu sur ce sujet grâce à une méta-analyse récente publiée dans l’American Journal of Psychiatry. C’est l’objet de l’épisode d’aujourd’hui de Quick Takes.
Une méta-analyse ciblant le phénotype inflammatoire et l’anhédonie
La méta-analyse que nous examinons aujourd’hui est assez spécifique. Elle a comparé les traitements anti-inflammatoires au placebo chez des patients présentant le phénotype inflammatoire de la dépression et s’est spécifiquement concentrée sur la réduction de l’anhédonie comme critère de jugement, ainsi que sur la sévérité des symptômes dépressifs.
Ces nuances sont importantes car, comme le soulignent les auteurs et comme nous l’avions mis en évidence la dernière fois, les résultats de nombreux essais individuels sont contrastés. Les auteurs font valoir aujourd’hui que cela tient en partie au fait que beaucoup de ces essais n’ont pas restreint le recrutement aux sujets présentant des marqueurs inflammatoires élevés et n’ont pas spécifiquement examiné la réponse de symptômes tels que l’anhédonie, le plus associé à la dépression inflammatoire. Autrement dit, les traitements anti-inflammatoires pourraient ne pas être efficaces chez les patients qui ne présentent pas le phénotype correct qu’ils ciblent.
Dans la méta-analyse d’aujourd’hui, les auteurs ont inclus 14 études au total, mais se sont concentrés sur 11 d’entre elles qui utilisaient un seuil de CRP supérieur à 2 mg/L pour l’analyse. Quatre de ces 11 études incluaient également l’anhédonie comme critère de jugement. Les auteurs ont par ailleurs choisi de se concentrer sur les patients sans comorbidités médicales, car des méta-analyses antérieures avaient déjà suggéré que les anti-inflammatoires étaient efficaces sur les symptômes dépressifs dans certaines populations médicales, comme les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Amélioration modeste des symptômes et de l’anhédonie
Le principal résultat d’aujourd’hui est que les médicaments anti-inflammatoires réduisent significativement les symptômes dépressifs et l’anhédonie, avec des tailles d’effet modestes, bien qu’ils n’aient pas eu d’effet sur la réponse au traitement, définie comme une réduction supérieure à 50 % des symptômes, ni sur les taux de rémission de la dépression.
Tant les auteurs qu’un éditorial d’accompagnement indiquent clairement que ces résultats doivent être considérés comme préliminaires, compte tenu du nombre restreint d’études et de leur nature hétérogène, de la petite taille des échantillons et des tailles d’effet modestes assorties d’intervalles de confiance larges. Ils soulignent que les résultats en termes de symptômes dépressifs peuvent être principalement portés par des tailles d’effet importantes observées dans un nombre modeste d’essais contrôlés randomisés à petit échantillon, et notent que les études les plus importantes incluses dans la méta-analyse rapportaient en réalité des tailles d’effet très faibles.
L’amélioration de l’anhédonie en particulier semble toutefois plus cohérente dans ces quatre études et a montré une taille d’effet plus importante dans la méta-analyse.
Plusieurs agents anti-inflammatoires étudiés
Un élément notable concernant les études incluses dans cette méta-analyse est qu’elles portaient sur de nombreux agents anti-inflammatoires différents :
- Cinq études portaient sur des AINS comme le célécoxib
- Cinq portaient sur la minocycline
- Quatre portaient sur des inhibiteurs du TNF
- D’autres portaient sur des inhibiteurs de l’IL-6, des inhibiteurs de la protéine kinase activée par les mitogènes et de l’IL-2 recombinante
J’ai été intéressé de voir la minocycline apparaître dans cinq des études, car elle s’est également révélée efficace contre la catatonie dans un petit nombre de cas rapportés. On pensait historiquement que cela pouvait être dû à un certain antagonisme des récepteurs NMDA, mais compte tenu de l’hypothèse inflammatoire de la catatonie et du succès de la minocycline ici, je pourrais tout aussi bien imaginer que cela soit dû à des propriétés anti-inflammatoires.
La durée du traitement dans les études incluses dans cette méta-analyse variait de 2 à 12 semaines, ce qui est une fourchette assez large. Il convient également de mentionner que les médicaments anti-inflammatoires ont été utilisés en association plutôt qu’en monothérapie dans la grande majorité des études incluses.
Un dépistage systématique de la CRP est-il justifié ?
Une question soulevée par cette méta-analyse est de savoir si nous devrions doser la CRP chez tous nos patients dépressifs et nous en servir pour orienter le traitement potentiel. La réponse, du moins pour l’instant, semblerait être non.
Bien que la CRP soit associée à la neuro-inflammation, elle est très non spécifique. Elle peut ne pas être stable et tend à varier selon le sexe, ce qui en fait un biomarqueur non idéal. L’espoir est de trouver un meilleur biomarqueur inflammatoire, plus fiable et plus spécifique à la dépression, mais nous n’en sommes pas encore là.
Pour l’instant, la CRP semble être la meilleure option, mais elle présente de nombreux inconvénients et je ne la dose pas systématiquement chez mes patients dépressifs.
Les agents anti-inflammatoires en pratique clinique
L’autre grande question serait de savoir si ces agents anti-inflammatoires sont prêts à être utilisés en pratique courante comme traitement des patients dépressifs. Là encore, la réponse semble être non, ou du moins pas tout à fait encore dans la plupart des cas. Bien que la méta-analyse et des études antérieures aient montré qu’ils sont bien tolérés, nous n’avons pas encore atteint un stade de psychiatrie de précision où des stratégies comme celles-ci sont prêtes à être déployées à plus grande échelle.
Cela dit, on pourrait soutenir que si vous prenez en charge un patient souffrant de dépression résistante au traitement qui semble présenter le sous-type inflammatoire, avec une CRP élevée supérieure à 2, une anhédonie marquée et un échec des traitements de première et deuxième intention, il pourrait être raisonnable d’envisager un essai hors AMM limité dans le temps, par exemple de célécoxib ou de minocycline, en tant que stratégie adjuvante. Mais je pense qu’il faudrait vraiment réfléchir avec soin à la sélection des patients et expliquer les risques, les bénéfices et les limites des données disponibles.
Il faudrait également avoir des attentes claires quant au fait que la cible serait spécifiquement l’anhédonie, et se rappeler que les anti-inflammatoires n’ont pas démontré d’amélioration des taux de réponse ou de rémission dans la dépression.
Comprendre l’anhédonie sur le plan conceptuel
Un dernier enseignement que j’ai tiré de cette méta-analyse et de l’éditorial d’accompagnement est une compréhension plus nuancée de l’anhédonie. Les échelles utilisées dans plusieurs des études pour mesurer l’anhédonie examinaient des caractéristiques spécifiques et nuancées de ce phénomène.
- L’anhédonie anticipatoire est l’incapacité à se projeter dans un plaisir hypothétique futur ; elle serait liée à la prédiction de récompense et à la motivation médiées par la dopamine. Les patients présentant une anhédonie anticipatoire ne parviennent pas à s’imaginer prendre du plaisir à quoi que ce soit.
- L’anhédonie consommatoire est l’incapacité à éprouver du plaisir dans l’instant présent, davantage liée aux circuits hédoniques impliquant les systèmes opioïde et endocannabinoïde.
L’anhédonie comporte également d’autres facettes, notamment des éléments liés à l’effort et à la motivation. Il s’avère que l’échelle la plus couramment utilisée pour l’anhédonie examine principalement l’anhédonie consommatoire et exclut les autres facettes.
Distinguer les multiples dimensions de l’anhédonie
Comprendre le spectre complet de l’anhédonie peut nous fournir un cadre utile pour orienter nos questions auprès des patients concernant leur capacité à éprouver du plaisir. Les patients démoralisés, par exemple, ne rapportent généralement pas d’anhédonie anticipatoire, ce qui suggère peut-être que leurs systèmes de prédiction de récompense restent intacts, même s’ils peuvent avoir du mal à nourrir suffisamment d’espoir pour véritablement se projeter dans une expérience de plaisir hypothétique.
Cela pourrait expliquer pourquoi ces patients ne bénéficient généralement pas des antidépresseurs traditionnels. C’est un excellent exemple de la façon dont la compréhension de distinctions nuancées comme celles-ci, en termes de symptômes psychiatriques spécifiques, aide à élucider la neurobiologie et pourrait même, un jour, aider à orienter nos choix thérapeutiques.
Pour l’instant, je suis impatient de voir comment les choses vont évoluer concernant les anti-inflammatoires et la dépression au cours des prochaines années, et je ne serais pas surpris de revenir ici plus tard pour annoncer que nous sommes enfin prêts à commencer à intégrer de tels traitements de façon ciblée.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depressive Symptom Severity and Anhedonia in Depressed Individuals With Elevated Inflammation: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
Naoise Mac Giollabhui, Ph.D., Annelise A. Madison, Ph.D., Melis Lydston, M.L.S., Emma Lenoel Quang, Andrew H. Miller, M.D., and Richard T.
Objective
Studies evaluating the effect of anti-inflammatory treatment on depressive symptom severity and anhedonia in depressed individuals report mixed results. In this preregistered systematic review and meta-analysis, the authors evaluated whether anti-inflammatory treatments, compared to placebo, reduce anhedonia and depressive symptom severity in depressed individuals with an inflammatory phenotype.
Methods
The authors included randomized controlled trials of pharmacological anti-inflammatory treatments that assessed anhedonia or depressive symptom severity and recruited depressed individuals with an inflammatory phenotype or measured baseline inflammatory biomarkers that permitted post hoc analysis. A search was conducted in February 2025 of MEDLINE, Embase, Web of Science Core Collection, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov, and PsycINFO. Multiple reviewers independently applied criteria, and discrepancies were resolved via consensus. Two reviewers independently extracted data and cross-checked for errors.
Results
In randomized controlled trials (k=11) using an established cutoff for elevated inflammation (C-reactive protein ≥2 mg/L), both anhedonia (Hedges’ g=0.40, 95% CI=0.08, 0.71) and depressive symptoms (Hedges’ g=0.35, 95% CI=0.05, 0.64) were reduced, but no differences in treatment response (relative risk=1.28, 95% CI=0.997, 1.64) or remission rates (relative risk=1.18, 95% CI=0.71, 1.95) were observed. Results did not vary by clinical, interventional, or demographic characteristics.
Conclusions
Anti-inflammatory treatments may be safe and effective at reducing depressive symptoms and anhedonia in depressed individuals with heightened inflammation. Not accounting for inflammatory status may help explain prior mixed findings.
Référence
Mac Giollabhui, N.; Madison, A.; Lydston, M.; Lenoel Quang, E.; Miller, A. & Liu, R. (2026). Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depressive Symptom Severity and Anhedonia in Depressed Individuals With Elevated Inflammation: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. American Journal of Psychiatry; 183(1):70-79.
