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Médicaments psychotropes et risque suicidaire : au-delà de la clozapine et du lithium
C’est une idée reçue fréquemment répétée que seuls deux médicaments, la clozapine et le lithium, ont démontré une réduction du risque suicidaire. Par « démontré », on entend qu’ils sont tous deux étayés par le gold standard des preuves : les essais cliniques randomisés, et mieux encore, des méta-analyses d’essais cliniques randomisés. Une nouvelle étude publiée dans eClinicalMedicine suggère que même les essais randomisés ont leurs limites, notamment le fait que chaque essai comporte des critères d’exclusion.
Dans le contexte de l’évaluation de l’efficacité pour réduire le risque suicidaire, l’exclusion fréquente des sujets présentant un risque suicidaire élevé pose problème. Les auteurs suggèrent que les études observationnelles pourraient pallier ce problème en incluant des patients couvrant tout l’éventail du risque de comportement suicidaire.
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Une méta-analyse d’études observationnelles
Les auteurs ont effectué une recherche structurée d’études de cohorte prospectives et rétrospectives, d’études cas-témoins et d’études croisées examinant l’effet des médicaments psychiatriques sur l’incidence des tentatives de suicide, y compris les automutilations, et des décès par suicide. Chaque étude devait inclure des classifications diagnostiques. Les études menées uniquement dans un seul groupe d’âge, comme les enfants, ou dans des populations sélectionnées, comme les patients hospitalisés, ont été exclues.
Les diagnostics ne disposant pas d’au moins deux études pour chaque médicament ou classe ont également été exclus. Une méta-analyse à effets aléatoires a été réalisée pour calculer l’OR (odds ratio, rapport de cotes) des tentatives de suicide et des décès pour chaque diagnostic, en présence versus en l’absence de chaque médicament ou classe. Au total, 48 études ont été incluses, comportant 406 comparaisons entre médicament et absence de médicament, portant sur 6,5 millions de personnes.
Antipsychotiques atypiques protecteurs, typiques délétères dans la schizophrénie
L’échantillon le plus important concernait les troubles du spectre de la schizophrénie et comprenait 19 études menées dans 11 pays. La clozapine était associée au risque de mortalité par suicide le plus faible, avec un OR de 0,4. Cette réduction du risque converge avec les essais cliniques sur la clozapine montrant une réduction cliniquement significative des tentatives de suicide.
La rispéridone et l’olanzapine étaient toutes deux associées à une réduction significative du risque pour les deux critères :
- Rispéridone : OR 0,61 pour les tentatives de suicide et 0,55 pour la mortalité par suicide
- Olanzapine : OR 0,76 pour les tentatives de suicide et 0,53 pour la mortalité par suicide
Fait curieux, lorsqu’ils étaient regroupés en une seule classe, les antipsychotiques atypiques présentaient un OR de 0,65, qui n’était pas statistiquement significatif, possiblement en raison de l’ajout de l’aripiprazole et de la quétiapine, avec des intervalles de confiance plus larges. À l’inverse, les antipsychotiques typiques augmentaient le risque de mortalité, avec un OR significatif de 2,16. On pourrait avancer que l’ajout du blocage des récepteurs 5-HT2A dans les antipsychotiques atypiques constitue le facteur déterminant de leur effet positif sur le risque suicidaire, ou bien cette différence pourrait être due à un facteur de confusion non contrôlé qui pousserait les cliniciens à prescrire des antipsychotiques typiques aux patients présentant une maladie plus sévère.
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Lithium protecteur dans le trouble bipolaire
Dix-sept études portaient sur des sujets atteints de trouble bipolaire, menées dans neuf pays différents. Le lithium était associé à une réduction significative du risque de mortalité par suicide, avec un OR de 0,38, et les thymorégulateurs non spécifiés réduisaient également significativement ce risque, avec un OR de 0,68.
Concernant les tentatives de suicide, les auteurs ont stratifié les études sur le trouble bipolaire selon le type de schéma d’étude, soit interindividuel, soit intra-individuel.
- Les schémas interindividuels comparent le risque entre des groupes prenant un médicament et des groupes n’en prenant pas.
- Les schémas intra-individuels comparent le risque chez un même individu lorsqu’il prend un médicament et lorsqu’il ne le prend pas, chaque sujet servant alors de son propre témoin, ce qui permet d’annuler de nombreux facteurs de confusion.
À noter que l’OR des tentatives de suicide était de 0,86 pour les cinq études utilisant un schéma interindividuel, résultat non significatif. Il était en revanche significatif, avec un OR de 0,6, dans les six études utilisant un schéma intra-individuel, dans lesquelles les sujets servaient de leur propre témoin. Ces résultats observationnels concernant le lithium convergent avec les essais cliniques montrant un effet protecteur du lithium sur le risque suicidaire.
ISRS protecteurs, antipsychotiques associés à un risque accru dans la dépression
Quatorze études portaient sur des sujets atteints de dépression, menées dans six pays. Les ISRS étaient associés à un OR protecteur significatif de 0,61 pour la mortalité par suicide, sur la base de deux études.
Contrairement aux antidépresseurs dans la dépression et aux antipsychotiques dans la schizophrénie, les antipsychotiques dans la dépression augmentaient le risque de tentatives de suicide, avec un OR significatif de 2,43, sur la base de trois études utilisant un schéma interindividuel. Là encore, on peut se demander si ce résultat est dû à un facteur de confusion : soit une sévérité plus importante de la dépression chez les sujets présentant des symptômes psychotiques, soit la nécessité d’un traitement antipsychotique d’appoint.
Une étude intra-individuelle a montré un effet bénéfique du lithium chez les patients atteints de dépression unipolaire, résultat également étayé par des essais randomisés.
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Benzodiazépines associées à une mortalité par suicide accrue, tous diagnostics confondus
Enfin, cinq études portaient sur des sujets atteints de troubles de la personnalité. Le seul résultat significatif était que les benzodiazépines augmentaient le risque de mortalité par suicide, sur la base de deux études, avec un OR significatif de 4,29.
Ce résultat ne se limitait pas aux patients atteints de troubles de la personnalité. Un risque suicidaire significativement accru associé à l’usage de benzodiazépines a également été retrouvé chez les patients atteints de trouble bipolaire et de troubles du spectre de la schizophrénie. Chez les sujets atteints de dépression, l’OR de mortalité par suicide associé à l’usage de benzodiazépines était de 2 (IC = 0,94 à 4,22), tout juste en dehors du seuil de signification statistique.
Ce résultat d’un risque accru de comportement suicidaire associé aux benzodiazépines converge également avec les essais contrôlés randomisés.
Message clé : la protection s’étend au-delà de la clozapine et du lithium
Les principaux enseignements de cet article sont que les effets bénéfiques des médicaments sur le risque suicidaire pourraient ne pas se limiter à seulement quelques médicaments. Ils pourraient s’étendre à la plupart des antidépresseurs dans le trouble dépressif majeur, aux thymorégulateurs dans le trouble bipolaire, et aux antipsychotiques atypiques les plus couramment prescrits dans les troubles du spectre de la schizophrénie.
Bien qu’il soit pratiquement impossible de prendre en compte tous les facteurs de confusion dans une étude observationnelle, nombre de leurs résultats étaient corroborés par des résultats similaires issus d’essais cliniques randomisés, ce qui constitue une forme de validation de leur méthodologie. Enfin, il convient de souligner que les médicaments ne représentent qu’une composante des efforts visant à réduire le risque suicidaire, lesquels incluent également des approches comportementales efficaces.
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Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Effect of psychotropic medications on suicide-related outcomes: a systematic review and meta-analysis of observational studies
Stefaniya Kozhevnikova; Christina Emilian; Giulio Scola, et al
Background
Psychiatric disorders are associated with increased risk of suicide-related outcomes, and the impact of pharmacological treatments on these outcomes is uncertain. Although randomised controlled trials are the main approach to evaluate efficacy, they may not provide externally valid results for suicide prevention in psychiatric populations. Thus, we aimed to synthesise the evidence on the effect of psychotropic medications on suicide-related outcomes from observational studies.
Methods
In this systematic review and meta-analysis, we systematically searched Ovid (MEDLINE, Embase, APA PsychArticles, AMED, BIOSIS, Global Health, PsycINFO), and Web of Science Core Collection from database inception to 8 December 2025 for pharmacoepidemiological and other observational studies on suicide-related outcomes in people treated with the main types of psychotropic medications: antidepressants, antipsychotics, mood stabilisers (including antiepileptics), and medications for anxiety (anxiolytics), attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD), and substance use disorder (SUD). We included primary studies involving adults with common psychiatric diagnoses (schizophrenia spectrum disorders, bipolar disorder, depressive disorders, and personality disorders), who were prescribed medication and a comparison sample with the same diagnosis without prescribed medication (between-individual studies) or the same individuals during a non-prescription period (within-individual studies). We excluded studies that did not report psychiatric diagnoses and from selected samples. Outcomes were suicide attempts/self-harm and suicide mortality. We pooled effect sizes as odds ratios (OR), hazard ratios (HR) or risk ratios (RR) using random-effects models and assessed study quality using NOS and QUIPS tools. Study protocol was registered with PROSPERO, CRD42024515794.
Findings
Of 5653 records identified, 48 independent studies from 13 countries based on more than 6 million people (47% male) met inclusion criteria. Across the main diagnostic categories and 70 individual medications examined, associations with reducing risk of suicide mortality were found for second generation antipsychotics in schizophrenia spectrum disorders: clozapine (OR = 0.40; 0.36-0.60; I 2 = 60%, moderate certainty), olanzapine (OR = 0.53; 0.39-0.71; I 2 = 34%, high certainty), quetiapine (OR = 0.75; 0.58-0.96; I 2 = 0%, high certainty), and zuclopenthixol (OR = 0.44; 0.30-0.63; I 2 = 0%, high certainty). In schizophrenia, second generation antipsychotics were also associated with reduced risks of suicide attempts: olanzapine (OR = 0.76; 0.60-0.98; I 2 = 84%, moderate certainty) and risperidone (OR = 0.61; 0.52-0.72; I 2 = 57%, moderate certainty). In bipolar disorder, lithium (OR = 0.38; 0.28-0.50; I 2 = 67%, moderate certainty) and valproic acid (OR = 0.66; 0.59-0.75; I 2 = 0%, high certainty) were associated with lower suicide risks, and lithium was also associated with lower risks of suicide attempts (OR = 0.60; 0.44-0.82; I 2 = 92%, moderate certainty). In depression, associations with lower risk of suicide mortality for selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) (OR = 0.61; 0.47-0.81; I 2 = 23%, high certainty) and tricyclic antidepressants (OR = 0.68; 0.59-0.78; I 2 = 0%, high certainty) were found. Benzodiazepines were associated with higher risk of suicide mortality in most diagnostic categories, except depression. There was some evidence for publication bias for lithium in bipolar disorder and clozapine in schizophrenia spectrum disorders, leading to more papers reporting lower risks of suicide-related outcomes. The risk of bias in included studies was
low in 47 studies, moderate in one study, and certainty of evidence was moderate.
Interpretation
There is evidence of varying effects of psychotropic medication on the risk of suicide-related outcomes across different psychiatric disorders. The appropriate use of prescribed medications in people with high risks of suicide-related outcomes is an important suicide prevention strategy. Findings are not causal, and limitations include the observational nature of included studies, risk of residual confounding, high heterogeneity for some outcomes, and moderate quality of the evidence.
Funding
University of Oxford (Hill Foundation), NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre, Wellcome Trust.
Référence
Kozhevnikova, S.; Emilian, C.; Scola, G.; Chang, Z.; Yukhnenko, D. & Fazel, S. (2026). Effect of psychotropic medications on suicide-related outcomes: a systematic review and meta-analysis of observational studies. EClinicalMedicine; 93:103800.
