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Une nouvelle méta-analyse remet en question les recommandations standard
Je dois admettre qu’à la première lecture de cet article, j’ai été à la fois déconcerté et préoccupé. Vous connaissez la recommandation habituelle : on n’utilise pas les antidépresseurs en monothérapie dans la dépression bipolaire de type I.
Or, cette nouvelle méta-analyse en réseau n’a retrouvé aucun antidépresseur associé à un risque significativement plus élevé de virage maniaque par rapport au placebo. Et ce, y compris en monothérapie.
Le consensus de la Task Force de l’ISBD de 2014
En 2014, la Société Internationale des Troubles Bipolaires (ISBD) a réuni une task force sur les antidépresseurs, regroupant 60 co-auteurs — autant dire que toutes les grandes figures académiques du domaine souhaitaient y participer.
Leur conclusion était que le risque d’un virage maniaque induit par les antidépresseurs est trop important pour être ignoré. Ce risque demeure élevé en l’absence d’un antipsychotique ou d’un thymorégulateur concomitant.
Les 60 co-auteurs ont complété une série de questionnaires anonymes et itératifs pour parvenir à un consensus — le processus dit de Delphi. Leur conclusion ferme concernant le trouble bipolaire de type I était que la monothérapie par antidépresseurs peut induire un épisode maniaque. À titre indicatif, ils ne se sont pas prononcés sur l’utilisation des antidépresseurs dans le trouble bipolaire de type II, les données étant insuffisantes pour formuler une recommandation définitive.
La méta-analyse suggère un risque moins élevé
Cette nouvelle méta-analyse suggère que le risque n’est pas suffisamment important pour justifier cette réticence. Les auteurs se sont limités aux essais randomisés contrôlés contre placebo, ce qui a permis la comparaison indirecte en réseau d’un antidépresseur à un autre.
Ils concluent que « ces résultats soutiennent l’utilisation prudente des antidépresseurs en traitement d’appoint à court terme ». Cette nouvelle méta-analyse en réseau nous rappelle que même certaines de nos convictions les plus solides méritent d’être remises en question.
Nous devons rester ouverts à la révision de nos positions. Examinons donc plus attentivement ce qui pourrait expliquer cette divergence apparente.
Explications possibles des résultats divergents
Les critères de définition de la manie étaient-ils trop larges, au point que de nombreux participants — y compris ceux sous placebo — aient satisfait à cette définition ?
L’analyse portait-elle uniquement sur le trouble bipolaire de type II, excluant le type I, réputé plus susceptible au virage thymique ?
N’incluait-elle que des patients sous thymorégulateur ou antipsychotique concomitant, ce qui contribue à réduire le taux de virage ?
Or, les patients inclus provenaient principalement de trois essais : deux études anciennes ayant utilisé l’amineptine ou la tranylcypromine, et une étude de 2010 utilisant la paroxétine. Cette dernière avait fixé un seuil élevé pour définir le virage maniaque, avec un score YMRS de 16 ou plus — soit un niveau correspondant à une manie franche.
Il convient donc de rappeler que la conclusion centrale de cette méta-analyse — à savoir que la monothérapie par antidépresseurs comporte un risque légèrement supérieur à celui du placebo — repose essentiellement sur ces trois études.
La venlafaxine associée à un risque de virage plus élevé
Avant de conclure, une observation clinique importante mérite d’être soulignée : comparée aux SSRI, la venlafaxine présentait un risque relatif deux à quatre fois supérieur.
Les auteurs ont suggéré que cela pourrait s’expliquer par les effets noradrénergiques de la venlafaxine. L’imipramine et la désipramine — également à action noradrénergique — figuraient parmi les antidépresseurs suivants les plus susceptibles d’induire un virage.
Conclusion : rester ouvert à l’évolution des preuves
En résumé, cette nouvelle étude nous invite à rester réceptifs aux données, même lorsqu’elles sont susceptibles d’ébranler des convictions bien établies, voire profondément ancrées.
Appuyons-nous sur le poids global des preuves. Cherchons le consensus, mais gardons nos conclusions avec une certaine humilité.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Switch to mania after acute antidepressant treatment for bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials
Vincenzo Olivaa, Michele De Prisco, Enrico La Spina, Sofia Paolucci, Giovanna Fico, Gerard Anmella et al.
Background
The potential for antidepressants to induce a switch to mania remains a major concern in the treatment of bipolar depression, but the specific risk associated with different antidepressants remains unclear. This systematic review and network meta-analysis (NMA) assessed this risk by comparing individual antidepressants with each other and with a common placebo.
Methods
In this systematic review and network meta-analysis, we searched ClinicalTrials.gov, CENTRAL, PsycINFO, PubMed, Scopus, and Web of Science from database inception up to Feb 19, 2025, with no language restrictions, for randomised controlled trials (RCTs) assessing acute antidepressant treatment in bipolar depression. The primary outcome was the rate of switch to mania after antidepressant treatment. A frequentist NMA estimated risk ratios (RRs) and 95% confidence intervals. Sensitivity analyses were performed based on treatment regimen (monotherapy or add-on), baseline severity, switch to mania definition, study setting, psychiatric comorbidity, treatment duration, non-pharmacological combinations, industry sponsorship, and risk of bias. Certainty of evidence was assessed using the CINeMA framework. The protocol was preregistered on the Open Science Framework.
Findings
Of 2434 records screened, 13 RCTs (1362 patients; 818 [60.1%] female, 511 [37.5%] male, and 33 [2.4%] not disclosed) were included in the NMA. Although some evidence of increased risk of switching to mania was observed, no antidepressant was associated with a significantly higher risk of switch to mania compared to placebo. Venlafaxine showed the highest risk estimate among antidepressants, though not statistically significant RR (4.53 [95% CI 0.47-43.25]), and was the only compound with consistent signals of increased switch in individual studies. The evidence base was larger for add-on therapy, while fewer data were available for monotherapy. Sensitivity analyses confirmed the results. Heterogeneity was low. Overall confidence in the evidence was rated as low.
Interpretation
Antidepressants remain a treatment option for acute bipolar depression, particularly as add-on therapy. Their use should be individualised, considering patient-specific profiles and other potential risks, in line with a precision psychiatry approach. Further studies are needed to clarify long-term safety.
Funding
None.
Référence
Oliva, V.; De Prisco, M.; La Spina, E.; Paolucci, S.; Fico, G.; Anmella, G. et al. (2025). Switch to mania after acute antidepressant treatment for bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. eClinicalMedicine; 87:103413.
