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Dans ce Quick Take, nous allons examiner un essai clinique dénommé EMERGENT-5. Cet essai fait partie des études à long terme portant sur le nouvel antipsychotique non dopaminergique qu’est l’association xanomeline plus trospium, connue aux États-Unis sous le nom de KarXT ou, sous sa dénomination commerciale, Cobenfy. Si vous exercez aux États-Unis, vous avez peut-être déjà eu l’occasion de le prescrire.
J’ai souhaité attirer votre attention sur cette publication car elle vous permettra de renforcer votre confiance dans ce médicament, en associant votre expérience clinique personnelle aux données de la littérature. L’un des défis auxquels nous sommes régulièrement confrontés est le suivant : si les données d’efficacité et de tolérance à court terme suffisent à la FDA pour accorder une autorisation de mise sur le marché, les cliniciens ont besoin de savoir comment un médicament se comporte sur la durée. Autrement dit : l’efficacité à court terme se maintient-elle dans le temps, et la tolérance reste-elle acceptable lorsqu’on prescrit ce médicament non plus pour quelques semaines, mais potentiellement pour de nombreuses années ?
La dénomination des essais cliniques
Avant d’aborder les données, je souhaite faire une brève parenthèse sur la dénomination des essais cliniques, une pratique qui a débuté dans les années 1980 — MRFIT étant probablement l’un des premiers exemples largement connus. Certains noms sont plus parlants que d’autres. MRFIT, le Multiple Risk Factor Intervention Trial, est un bon exemple : l’acronyme seul permet encore de deviner l’objet de l’essai, à savoir la réduction du risque cardiaque par une intervention sur plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire.
En comparaison, de nombreux noms d’essais sont aujourd’hui fabriqués de toutes pièces — des mots courants qui ne permettent plus de deviner l’objet de l’essai ni même la spécialité concernée. Sans connaître l’acronyme préalablement, rien ne permettrait de savoir que l’essai SOLARIS porte sur une formulation injectable à action prolongée sous-cutanée d’olanzapine. Pour compliquer encore les choses, nombreux sont les noms d’essais qui ne sont même plus des acronymes, mais de simples mots.
Cela dit, donner un nom à un programme de développement médicamenteux répond à une utilité pratique : cela facilite le reporting, la gestion des données et — ce qui nous importe en tant que lecteurs — permet d’avoir une vue d’ensemble approximative du calendrier et de la structure des différents essais conduits par une entreprise. Les numéros les plus faibles correspondent généralement aux phases les plus précoces du développement, tandis que les numéros plus élevés reflètent les travaux à long terme des phases ultérieures. Dans le programme EMERGENT, le laboratoire a numéroté ses cinq essais principaux de EMERGENT-1 à EMERGENT-5 :
- EMERGENT-1 : essai de phase 2 de démonstration de concept (proof-of-concept)
- EMERGENT-2 et EMERGENT-3 : essais contrôlés randomisés de phase 3 en phase aiguë, contre placebo, ayant servi à l’obtention de l’autorisation FDA
- EMERGENT-4 : extension ouverte à long terme d’EMERGENT-1, 2 et 3
- EMERGENT-5 : essai indépendant à long terme ayant recruté de nouveaux patients n’ayant jamais reçu Cobenfy auparavant
Précisons qu’à ma connaissance, EMERGENT n’est pas un acronyme à proprement parler — il s’agit simplement d’un nom. Cette parenthèse sur la dénomination des essais était un peu longue, mais j’espère qu’elle vous aidera à mieux contextualiser les données d’aujourd’hui.
Schéma et population de l’essai EMERGENT-5
EMERGENT-5 a été conçu pour recueillir des données d’efficacité et de tolérance à long terme de Cobenfy. Contrairement à EMERGENT-4, où les patients provenaient des essais d’enregistrement à court terme, EMERGENT-5 a recruté des patients de novo — les participants n’avaient pas nécessairement participé à un essai EMERGENT antérieur. Cette approche a permis d’élargir la base de données de tolérance, constituant ainsi une population de sécurité plus diversifiée, avec une plus grande souplesse dans les critères d’inclusion.
L’objectif principal était un critère de sécurité : l’incidence des effets indésirables émergents sous traitement (EIET). Sur le plan pratique, EMERGENT-5 était un essai ouvert en ambulatoire dans lequel tous les participants étaient passés de leur antipsychotique en cours — autre que Cobenfy — à Cobenfy, puis suivis longitudinalement.
L’essai a recruté 566 patients, dont environ 50 % ont complété la totalité de l’année de suivi — un taux d’abandon qui n’est pas inhabituel pour ce type d’étude à long terme. La population était représentative de celle des études sur la schizophrénie : âge moyen de 47 ans, majorité d’hommes (environ deux tiers), et surpoids ou obésité prédominants (IMC moyen proche de 30).
Principaux résultats
Le profil de tolérance de Cobenfy dans EMERGENT-5 était globalement comparable à celui observé dans les essais à court terme. Fait important, aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié — ce qui est très rassurant. Voici les principaux résultats selon cinq axes :
- Tolérance globale : aucun nouveau signal de sécurité ; profil cohérent avec les essais d’enregistrement à court terme. Les EIET les plus fréquents étaient les nausées (23 %), les vomissements (20 %) et la constipation (18 %).
- Arrêts de traitement : les arrêts liés aux effets indésirables représentaient près de 18 %, bien que l’attrition globale ait été d’environ 50 %. La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée et avaient tendance à diminuer avec le temps. Cependant, 5,8 % des participants ont présenté des EIET sévères — un chiffre qui n’est probablement pas négligeable.
- Profil métabolique : les effets indésirables métaboliques étaient peu marqués, avec des variations minimes du poids, des lipides et de la glycémie. La prolactinémie n’a pas varié de façon significative, et aucun élément ne suggère que Cobenfy induise des symptômes extrapyramidaux.
- Pression artérielle : une hypertension artérielle a été rapportée comme EIET chez 10,4 % des patients — un résultat important sur lequel je reviendrai.
- Efficacité : les réductions symptomatiques obtenues lors des essais en phase aiguë ont été maintenues sur le long terme, avec des améliorations persistantes chez de nombreux participants.
Le profil métabolique de Cobenfy est rassurant
Les données métaboliques méritent que l’on s’y attarde. Cobenfy semble être un antipsychotique à faible risque métabolique, du moins comparativement à de nombreuses alternatives disponibles. Il n’a pas induit de prise de poids significative dans cette population majoritairement composée de patients chroniques — même si, à l’inverse, il n’a pas non plus entraîné de perte de poids notable chez la plupart des participants.
Pour les patients ayant déjà été exposés pendant des années à des antipsychotiques à risque métabolique élevé, cette stabilité est cliniquement pertinente. L’absence d’élévation de la prolactine et de symptômes extrapyramidaux distingue par ailleurs ce médicament des agents bloqueurs dopaminergiques.
La surveillance tensionnelle est nécessaire
Le fait que 10,4 % des patients aient rapporté une hypertension artérielle comme EIET est cliniquement significatif. Nous devrions probablement commencer à réfléchir de manière systématique à la surveillance tensionnelle sous ce traitement et à la façon dont elle peut s’intégrer dans notre suivi clinique. La surveillance de la pression artérielle est de toute façon une bonne pratique recommandée par de nombreuses recommandations sur la schizophrénie, et vous la réalisez peut-être déjà — mais dans le cas contraire, EMERGENT-5 nous en fournit une raison concrète.
Maintien de l’efficacité à long terme
Les réductions symptomatiques obtenues lors des essais aigus à court terme ont été maintenues tout au long d’EMERGENT-5, avec des améliorations persistantes chez de nombreux participants sur une période d’un an. C’est un résultat fondamental : Cobenfy n’a pas perdu en efficacité avec une utilisation prolongée. Cette durabilité a une importance clinique réelle, car un médicament efficace sur six semaines mais dont l’effet s’estompe sur plusieurs mois n’est pas véritablement utile dans une pathologie chronique comme la schizophrénie.
Conclusion clinique
Le message global d’EMERGENT-5 est sans ambiguïté : pas de surprises. Le médicament a maintenu son efficacité, et le profil d’effets indésirables a confirmé ce que nous savions déjà à partir des essais à court terme. Ces résultats devraient vous rassurer pleinement en tant que clinicien. EMERGENT-5, associé à EMERGENT-4 — lui aussi récemment publié — offre désormais une base solide pour vos discussions éclairées avec le patient lors du consentement, que vous envisagiez de passer un patient sous Cobenfy ou de l’initier pour la première fois.
Prise en charge des effets indésirables gastro-intestinaux de Cobenfy
Nous continuons d’apprendre à gérer au mieux les effets indésirables gastro-intestinaux si caractéristiques de Cobenfy — notamment les nausées et les vomissements — afin d’aider les patients à rester sous traitement. À quelle vitesse faut-il titrer ? Quand recourir à un antiémétique, et lequel privilégier ? Ce sont des questions cliniques ouvertes sur lesquelles nous travaillons activement.
Il convient de noter que le profil d’effets indésirables de Cobenfy résulte d’une combinaison d’effets procholinergiques (nausées et vomissements liés au xanomeline) et d’effets anticholinergiques (constipation et sécheresse buccale liés au trospium) — une association que l’on ne retrouve tout simplement pas avec les autres antipsychotiques. La gestion de ce médicament exige un apprentissage nouveau de notre part. Il est encourageant que Cobenfy semble présenter un faible risque métabolique, mais nous devons intégrer la surveillance tensionnelle à notre protocole standard de suivi de la tolérance, si ce n’est pas déjà le cas.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Long-term efficacy, safety, and tolerability of xanomeline and trospium chloride in schizophrenia: A 52-week, open-label trial (EMERGENT-5)
Inder Kaul, Amy Claxton, Soumya Chaturvedi, Tejendra Patel, Hsiuanlin Wu, Sharon Sawchak Colin Sauder
Background
The M 1 /M 4 muscarinic receptor agonist xanomeline combined with the peripherally restricted pan-muscarinic receptor antagonist trospium chloride is the first approved treatment for adults with schizophrenia with no direct D 2 dopamine receptor blockade. Xanomeline and trospium chloride (KarXT) reduced symptoms and was generally well tolerated in adults with schizophrenia in three, 5-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trials and a 52-week, open-label extension trial.
Methods
EMERGENT-5 (NCT04820309) was a 52-week, open-label trial evaluating the long-term safety, tolerability, and efficacy of twice daily KarXT (maximum dose 125/30 mg) in psychiatrically stable adults with schizophrenia. Safety measures included treatment-emergent adverse events (TEAEs), vital signs, and laboratory parameters. Efficacy measures included change in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and Clinical Global Impression-Severity (CGIS).
Results
Between June 2021-May 2024, 566 participants at 54 US sites received ≥1 dose of KarXT. Overall, 277/566 (48.9 %) participants completed the trial. A total of 466/566 (82.3 %) experienced ≥1 TEAE, the majority of which were mild or moderate in intensity; severe TEAEs were reported in 33/566 (5.8 %) participants. The most common TEAEs occurring in ≥5 % of participants were nausea (23.1 %), vomiting (20.3 %), constipation (18.0 %), hypertension (10.4 %), diarrhea and dry mouth (9.4 % each), dizziness (8.8 %), headache (8.1 %), dyspepsia (7.2 %), somnolence (6.2 %), weight decreased (5.7 %), and hyperhidrosis (5.1 %). KarXT improved PANSS total, PANSS positive and negative subscale, and CGI-S scores over the trial duration.
Conclusions
Psychiatrically stable adults with schizophrenia were safely switched from prior antipsychotics to KarXT with a trend toward symptom improvement over 1 year. The safety and tolerability profile of KarXT was consistent with observations in prior clinical trials; no new safety issues emerged.
Référence
Kaul, I.; Claxton, A.; Chaturvedi, S.; Patel, T.; Wu, H.; Sawchak, S. et al. (2026). Long-term efficacy, safety, and tolerability of xanomeline and trospium chloride in schizophrenia: A 52-week, open-label trial (EMERGENT-5). Schizophrenia Research; 288:86-94.
