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Association antipsychotique–SSRI : un risque cardiaque accru ?
En ce qui concerne le risque d’arythmies ventriculaires et de mort cardiaque subite liés aux médicaments psychiatriques, les données de la littérature sont nombreuses et contradictoires. Il semble que chaque mois apporte une nouvelle étude indiquant qu’un agent spécifique ou une classe d’agents pourrait ou non être associé à un risque accru de ces événements cardiaques indésirables. Nombre de ces études semblent se contredire quant aux agents les plus à risque.
Cette littérature hétérogène rend la stratification du risque propre à chaque agent quasiment impossible. Au fil des années, les signaux les plus constants en faveur d’un risque accru d’arythmie ventriculaire ou de mort cardiaque subite parmi les médicaments psychiatriques ont concerné les antipsychotiques. Mais même cette littérature est très hétérogène : certaines études suggèrent un risque significativement accru, tandis que d’autres n’en démontrent que peu ou pas.
À titre d’exemple, il y a quelques mois, nous avons examiné une étude remettant en question l’idée reçue selon laquelle l’halopéridol IV augmente le risque d’événements similaires. Les antidépresseurs, et les SSRI en particulier, représentent un tableau encore plus contrasté. Nous allons aujourd’hui examiner la dernière étude en date qui tente de répondre à la question de savoir si une classe spécifique de médicaments — ou, en l’occurrence, la combinaison de deux classes — pourrait être associée à des événements cardiaques indésirables graves.
Une cohorte issue de données médico-administratives dans deux pays
L’étude que nous examinons aujourd’hui a été publiée récemment dans JAMA Network Open. Il s’agit d’une étude de cohorte utilisant des données d’assurance maladie provenant des États-Unis et de Taïwan. Elle est donc soumise à certaines des limites propres aux données médico-administratives que nous avons déjà évoquées, notamment leur dépendance à l’exactitude des codes diagnostiques et de facturation pour les maladies et les événements.
Les adultes étaient éligibles à l’inclusion s’ils avaient initié un antipsychotique sans avoir reçu de prescription de SSRI au cours de l’année précédente. Une fois inclus, ils étaient surveillés quant à l’instauration d’un SSRI au cours de la période de suivi d’un an.
Je n’entrerai pas trop dans les détails méthodologiques, mais les auteurs ont utilisé une technique appelée émulation séquentielle d’essai cible afin de réduire le biais lié au temps immortel, qui peut constituer un facteur de confusion dans les études observationnelles de ce type. En substance, si les auteurs avaient simplement comparé les patients initiant un SSRI à ceux ne l’initiant pas sans recourir à ce schéma d’étude, un biais en faveur d’un effet protecteur des SSRI serait apparu.
Qui a initié un SSRI dans les différentes cohortes
Parmi les individus ayant débuté un antipsychotique au cours de la période d’étude, environ 15 % à 17 % ont initié un SSRI dans l’année suivante. Cela représentait 53 000 personnes aux États-Unis et environ 25 000 à Taïwan. L’âge moyen des patients inclus était de 47 ans aux États-Unis et de 51 ans à Taïwan, ce qui en faisait des populations relativement jeunes.
Fait notable, 51 % des patients de la cohorte taïwanaise avaient un diagnostic de dépression, contre seulement 15 % aux États-Unis. Les auteurs expliquent en partie cet écart en soulignant que le remboursement à Taïwan est plus étroitement lié à la documentation d’une indication approuvée pour le médicament. Ils laissent entendre que la relative faiblesse des taux de codage de la dépression aux États-Unis pourrait refléter un codage incomplet, mais je soupçonne également qu’elle traduit un usage hors AMM plus fréquent.
Je soulève ce point car je suis très curieux de connaître les indications psychiatriques justifiant l’association antipsychotiques–SSRI chez les 85 % d’Américains restants. On peut imaginer que certaines indications alternatives, comme l’insomnie ou les troubles anxieux, par exemple, peuvent elles-mêmes comporter leurs propres risques d’événements cardiaques indésirables.
Les SSRI ont augmenté le risque d’arythmie
Le résultat principal de cette étude est que la prescription d’un SSRI dans l’année suivant l’instauration d’un antipsychotique a augmenté le risque d’arythmie ventriculaire ou de mort cardiaque subite de 50 % aux États-Unis et de plus de 200 % à Taïwan, par rapport aux individus traités par antipsychotiques mais n’ayant pas débuté de SSRI au cours de cette première année.
Pour le citalopram et l’escitalopram en particulier, considérés par les auteurs comme des antidépresseurs à risque élevé, les hazard ratios ajustés étaient de 2,20 aux États-Unis et de 2,84 à Taïwan.
Fait intéressant, les résultats américains étaient principalement portés par le citalopram et l’escitalopram. À Taïwan, les autres SSRI, classés comme agents à risque conditionnel dans l’étude, présentaient en réalité une association plus forte avec les événements cardiaques indésirables, principalement due à la sertraline. Nous y reviendrons. Dans les deux pays, les patients de moins de 65 ans semblaient plus vulnérables à l’impact des SSRI sur le risque.
Les SSRI présentaient un risque moindre que les tricycliques
Les auteurs ont également conduit des analyses en utilisant les tricycliques et les SNRI comme groupes de contrôle, et en examinant la cardite comme critère de jugement. La cardite, précisons-le, n’est pas un événement attendu en lien avec ces médicaments ; elle a donc été utilisée comme critère de contrôle négatif.
- L’utilisation de tricycliques était associée à un risque plus élevé que les SSRI aux États-Unis.
- Le risque lié aux SNRI était imprécis.
- Aucune association entre l’association antipsychotiques–SSRI et un risque accru de cardite n’a été retrouvée, comme attendu.
Principales limites à prendre en compte
Avant de passer aux implications pratiques, examinons quelques-unes des limites de l’étude.
Premièrement, les taux globaux d’arythmie ventriculaire ou de mort cardiaque subite étaient extrêmement faibles, compris entre 0,1 % et 0,2 % dans tous les sous-groupes. En fait, parmi les patients initiant un SSRI, le nombre total d’événements était inférieur à 100, ce qui limite considérablement la précision des estimations et constitue un défi majeur pour les études évaluant des événements aussi rares.
Deuxièmement, les données médico-administratives sont notoirement peu fiables pour établir un diagnostic de mort cardiaque subite, avec de nombreux cas manqués et d’autres probablement mal classés.
Troisièmement, le hazard ratio dans le groupe américain a tout juste atteint le seuil de significativité, et une analyse distincte en intention de traiter pour le groupe américain n’était pas significative. Ces deux éléments suggèrent que ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Quatrièmement, bien que les auteurs aient tenté de contrôler différents types de biais, il existe un important potentiel de confusion, notamment un biais par l’indication. Les patients recevant un antipsychotique seul sont par définition différents de ceux recevant à la fois un antipsychotique et un SSRI. Ce dernier groupe est susceptible de présenter une pathologie psychiatrique plus sévère, ce qui, comme évoqué précédemment, peut lui-même conférer un risque supplémentaire.
Enfin, en raison du recours aux données médico-administratives, nous ne disposons d’aucune information sur de nombreux paramètres concernant ces patients, notamment les autres facteurs de risque cardiaque et même la poursuite ou non du traitement antipsychotique au moment de l’instauration du SSRI.
Polymédication et risque cumulé
Comment intégrer cette étude dans notre pratique ? Ma principale conclusion est que nous conservons encore une grande incertitude quant au risque cardiaque réel de nombreux médicaments que nous prescrivons, même si nous disposons d’informations de plus en plus précises sur, par exemple, leur propension à allonger l’intervalle QTc.
Cette étude me rappelle utilement que la polymédication augmente probablement le risque d’événements indésirables. Là encore, les études portant spécifiquement sur les événements cardiaques sont hétérogènes, mais beaucoup montrent un risque accru lorsque plusieurs médicaments psychiatriques, qu’ils appartiennent à la même classe ou à des classes différentes, sont associés. Cela est cohérent avec les effets à la fois pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
Pour les prescripteurs, cela souligne l’importance de vérifier les interactions médicamenteuses potentielles lors de l’ajout d’un médicament au traitement d’un patient, et de prendre en compte l’effet cumulatif que plusieurs agents peuvent exercer sur des paramètres tels que l’intervalle QTc.
Le citalopram présentait le risque le plus élevé
D’une manière générale, je ne pense pas que cette étude modifie réellement ma pratique ni ma conception des agents ou classes d’agents porteurs du risque le plus élevé d’événements cardiaques indésirables. Je continuerais à considérer les SSRI comme relativement sûrs à cet égard. Sans surprise, ils présentaient ici un risque inférieur à celui des tricycliques, et la comparaison avec les SNRI n’était pas possible en raison du faible nombre de patients dans ce dernier groupe.
Parmi les agents individuels, je continuerais à considérer le citalopram comme le plus préoccupant. Dans cette étude, il était regroupé avec l’escitalopram, ce qui me semble injuste pour ce dernier, et le risque était plus élevé avec ces agents qu’avec les autres SSRI, du moins dans la cohorte américaine, ce qui n’est pas pour me surprendre.
Le résultat le plus surprenant est l’association de la sertraline avec le risque accru dans la cohorte taïwanaise. À mon sens, il s’agit probablement d’un artefact. Ce résultat va à l’encontre de toutes les autres études impliquant la sertraline, qui a par ailleurs été systématiquement démontrée comme sûre et est l’antidépresseur le plus étudié dans les populations cardiaques.
Implications pratiques : adapter les choix thérapeutiques au risque cardiaque
Que faire face au patient qui a besoin à la fois d’un SSRI et d’un antipsychotique pour une dépression majeure avec caractéristiques psychotiques ? Il convient d’évaluer l’ensemble de ses facteurs de risque cardiaque.
S’il présente de multiples facteurs de risque, envisagez de choisir un SSRI mieux étudié, bénéficiant de données de sécurité plus solides et cohérentes. Évaluez l’opportunité de réaliser un ECG de base et un ECG de suivi à l’état d’équilibre après l’ajout du nouvel agent. Tenez également compte du fait qu’une dépression majeure avec caractéristiques psychotiques non traitée ou insuffisamment traitée comporte presque certainement ses propres risques cardiaques.
En revanche, considérez le patient présentant une insomnie légère et des troubles anxieux, avec un antécédent d’arythmie ventriculaire et un défibrillateur automatique implantable (DAI). Demandez-vous s’il existe des alternatives plus sûres que l’association d’un antipsychotique et d’un SSRI. Envisagez des médicaments sans risque d’arythmie ventriculaire, comme la plupart des hypnotiques-sédatifs, ou pensez à la TCC.
Conclusion : ne pas surestimer les risques cardiaques rares
En définitive, je crains que nous ne soyons devenus trop focalisés sur les effets cardiaques potentiels de nos médicaments, compte tenu de la rareté de ces événements. À mesure que de nouvelles études sur les SSRI paraissent, ma plus grande crainte est que nous répétions, en tant que spécialité, ce que nous avons systématiquement fait avec tant d’autres classes médicamenteuses : nous focaliser sur un seul effet indésirable potentiel au détriment du bénéfice thérapeutique considérable que ces médicaments peuvent apporter à nos patients. C’est arrivé avec les IMAO, avec les tricycliques, avec le lithium, avec les antipsychotiques typiques, et c’est en train de se reproduire avec les benzodiazépines.
Nous risquons de jeter le bébé avec l’eau du bain si nous commençons à éviter les SSRI chez des patients qui pourraient vraiment en bénéficier, sur la base de signaux faibles suggérant une augmentation possible du risque cardiaque. Pour le patient moyen, cela est peu susceptible d’avoir une pertinence clinique. Et comme je dois souvent le rappeler à mes collègues cardiologues, la dépression peut elle aussi être une maladie mortelle.
Par ailleurs, le bon sens prévaut généralement. Réfléchissez soigneusement à votre analyse bénéfice-risque ou risque-risque, en adoptant une approche à la fois médicale et psychiatrique. Pour les patients présentant véritablement un risque cardiaque accru, examinez les alternatives thérapeutiques potentiellement plus sûres.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use
Hsiu-Ting Chien, PhD; Shu-Wen Lin, PharmD; Te-Jung Kung, MS; Chi-Chuan Wang, PhD; Yaa-Hui Dong, PhD; Tzung-Jeng Hwang, MD; Fang-Ju Lin, PhD & Sengwee Toh, ScD
Importance
Antipsychotics and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are each associated with increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Their concurrent use may further elevate this risk; however, clinical evidence remains limited.
Objective
To evaluate the risk of ventricular arrhythmia or sudden death in patients concurrently prescribed an antipsychotic and an SSRI.
Design, Setting, and Participants
This cohort study used a sequential target trial emulation method to analyze insurance claims data from health insurance databases in the US (2010-2023) and Taiwan (2010-2021). Eligible patients (adults initiating an antipsychotic with no SSRI use in the prior year) were included and assessed weekly for SSRI initiation from weeks 1 to 52 following antipsychotic initiation. Fifty-two weekly trials were emulated to assess the 1-year ventricular arrhythmia or sudden death risk following SSRI initiation in patients newly treated with antipsychotics. A per-protocol approach with inverse probability weighting and adjustment for time-varying covariates was applied.
Exposures
SSRI initiation within 52 weeks after antipsychotic initiation, with patients classified weekly as SSRI initiators or noninitiators.
Main Outcomes and Measures
The outcome of interest was incident ventricular arrhythmia or sudden death. Hazard ratios (HRs) with 95% CIs were estimated using weighted pooled logistic regression models with robust variance estimators.
Results
Overall, 307 818 unique patients in the US cohort (4 370 289 person-trials; mean [SD] age, 46.6 [18.8] years; 2 764 180 female [61.2%]) and 191 080 unique patients in the Taiwan cohort (2 150 639 person-trials; mean [SD] age, 51.0 [18.3] years; 1 184 464 female [55.1%]) met the eligibility criteria. In the adjusted cohorts, 52 825 US patients (17.2%) and 25 203 Taiwanese patients (14.7%) initiated SSRIs. The adjusted HRs for concurrent antipsychotic and SSRI use vs antipsychotic alone were 1.51 (95% CI, 1.04-2.19) in the US and 3.32 (95% CI, 2.26-4.88) in Taiwan. For high-risk SSRIs, citalopram and escitalopram, the adjusted HRs were 2.20 (95% CI, 1.39-3.46) and 2.84 (95% CI, 1.75-4.62), respectively. Sensitivity analyses supported robustness of primary findings, and positive and negative control analyses suggested limited residual confounding.
Conclusions and Relevance
In this cohort study of adults initiating antipsychotics in the US and Taiwan, SSRI initiation in antipsychotic users was associated with an increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Although rare, the potential severity of these events supported the need for cautious use of this combination.
Référence
Chien, H.; Lin, S.; Kung, T.; Wang, C.; Dong, Y.; Hwang, T. et al. (2026). Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use. JAMA Netw Open; 9(4):e266028.
