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Réintroduction de la clozapine après une neutropénie
Pour ce Quick Take, je souhaite aborder la question de la réintroduction de la clozapine à la suite d’un épisode de neutropénie présumément causé par ce médicament. Il s’agit d’un dilemme clinique que vous avez peut-être déjà rencontré.
Vous traitez un patient sous clozapine qui développe une neutropénie, généralement en début de traitement. Vous arrêtez donc la clozapine conformément aux recommandations de prescription. Si le diagnostic a été posé avant qu’une agranulocytose prolongée ne s’installe, le patient n’a heureusement pas développé de complications infectieuses graves. Les polynucléaires neutrophiles se normalisent, et vous vous retrouvez alors face à la question de savoir s’il est possible de réintroduire la clozapine — ou s’il faut revenir à un schéma thérapeutique antérieur peu efficace, qui était précisément la raison d’avoir eu recours à la clozapine.
Une variante clinique de ce scénario est celle du patient chronique atteint de schizophrénie sous un traitement antipsychotique inefficace que vous prenez en charge, comme on dit aux États-Unis. Vous le convainquez finalement d’essayer la clozapine, pour apprendre d’un membre de sa famille, au moment de discuter du plan thérapeutique : « Il était déjà sous clozapine il y a de nombreuses années, et on nous a dit qu’il ne devrait plus jamais en recevoir parce que ses globules blancs avaient chuté. » Comment abordez-vous votre processus décisionnel ?
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Une cohorte britannique de réintroductions
C’est là qu’intervient la publication que je souhaite analyser, une étude de cohorte observationnelle rétrospective. Oloyede et ses collaborateurs ont utilisé les données de la Central Non-Rechallenge Database (CNRD) au Royaume-Uni pour analyser les résultats des patients enregistrés dans cette base de données qui ont ensuite été réintroduits sous clozapine. Pour être inscrit dans la CNRD, un patient doit avoir présenté des valeurs consécutives de numération leucocytaire (NFS/GB) ou de numération absolue des neutrophiles (NAN) en dessous d’un certain seuil.
En faisant abstraction des détails statistiques, voici ce qui me semble être le résultat principal. Les auteurs disposaient de 4 719 patients enregistrés dans la CNRD, ce qui signifie qu’ils avaient été suspectés de présenter une neutropénie associée à la clozapine. Sur cette cohorte initiale, 435 patients (9 % de l’ensemble des patients enregistrés dans la CNRD) répondaient aux critères de l’étude et constituaient la cohorte de réintroduction analysée.
La majorité des réintroductions ont été un succès
Dans cette cohorte de réintroduction :
- 29 patients (7 %) ont été ré-enregistrés dans la CNRD dans les six mois, ayant présenté un nouvel épisode de neutropénie
- 17 patients (4 %) ont développé une agranulocytose selon le seuil biologique retenu
- 74 % recevaient toujours la clozapine six mois après la réintroduction
L’échec de la réintroduction était associé au sexe masculin, à un âge plus élevé et à une numération absolue des neutrophiles de base plus haute.
Autrement dit, l’arrêt automatique de la clozapine imposé par les recommandations s’avérait inutile dans la majorité des cas. La clozapine n’avait peut-être joué qu’un rôle mineur dans la baisse de la numération leucocytaire ou de la NAN, et la réintroduction s’est déroulée sans difficulté.
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Quand la clozapine est en cause
Cependant, ne perdons pas de vue qu’un petit nombre de patients de cette cohorte ont bel et bien développé une agranulocytose après la réintroduction, ce qui suggère que la clozapine était effectivement en cause chez ces patients. Replaceons ces résultats dans leur contexte clinique.
La neutropénie associée à la clozapine est considérée comme une réaction immunitaire relativement aiguë qui survient en début de traitement, au cours des six premiers mois. Ce sont les cas typiques, pour lesquels je pense que le diagnostic de neutropénie induite par la clozapine est fondé, et pour lesquels une réintroduction comporte un risque très significatif en raison du mécanisme immunitaire impliqué. Je n’envisagerais un nouvel essai que dans des circonstances psychiatriques graves, le risque de récidive étant très élevé.
Autres causes de neutropénie
N’oublions pas qu’il existe de nombreuses autres causes de neutropénie chez un patient sous clozapine, sans lien avec une réaction immunitaire à ce médicament — ou ce que j’appelle la toxicité à la clozapine. L’une des principales causes d’une numération leucocytaire ou d’une NAN basse est une numération constitutionnellement basse des globules blancs, soit la neutropénie ethnique bénigne (NEB).
Par ailleurs, les patients stables sous clozapine au long cours qui développent une neutropénie appartiennent peut-être à une catégorie entièrement différente. Pour ces patients, je solliciterais assurément une consultation hématologique, afin de m’assurer que la clozapine est véritablement en cause avant de conclure à une neutropénie induite par ce médicament.
Dans une étude portant sur environ 100 cas de neutropénie sévère apparemment induite par la clozapine, les auteurs n’ont pu confirmer l’imputabilité de la clozapine que dans 20 % des cas. Cela signifie que la clozapine a été inutilement incriminée et arrêtée dans 80 % des cas, ce qui est cohérent avec l’étude que nous venons d’examiner. Dans cette cohorte, la neutropénie ethnique bénigne constituait l’une des explications, ce qui souligne une nouvelle fois qu’un arrêt de la clozapine fondé sur un simple seuil biologique, sans contexte clinique, est souvent injustifié.
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Une contre-indication relative, et non absolue
Voici la conclusion clinique essentielle. Un antécédent de neutropénie associée à la clozapine ne constitue pas une contre-indication absolue à un nouvel essai ; mais soyons honnêtes, il s’agit d’une contre-indication relative. Il ne faut donc pas la prendre à la légère.
Plutôt que de s’en tenir à des seuils biologiques rigides, la décision de réintroduire la clozapine doit tenir compte des facteurs individuels et d’une tentative de stratification du risque. Cela implique de chercher à déterminer si l’on est en présence d’une neutropénie sévère véritablement induite par la clozapine ou d’une autre cause de numération neutrophilique basse.
Ne pas priver le patient de la clozapine par crainte
Quelle que soit la cause probable, en tant que médecin responsable, je ne proposerais un nouvel essai de clozapine que si la surveillance médicale peut être assurée de manière à minimiser les risques. Il est indispensable d’être en mesure de détecter précocement un nouvel épisode de neutropénie.
J’ajouterais qu’un nouvel essai doit également être proposé lorsque cela est approprié, compte tenu de l’efficacité unique de la clozapine dans la schizophrénie résistante au traitement. Il ne doit pas être écarté d’emblée par crainte qu’un incident survienne, en particulier si le diagnostic de neutropénie induite par la clozapine reste incertain. Renoncer à un nouvel essai de clozapine pourrait signifier que votre patient demeure, sur le plan psychiatrique, gravement malade.
Si le diagnostic de neutropénie sévère induite par la clozapine — le cas typique — est effectivement avéré, le risque de récidive peut être inacceptablement élevé. Je ne souhaiterais pas gérer seul une réintroduction dans ces circonstances, sans le concours de l’hématologie et sans l’adhésion pleine et entière du patient et de sa famille. En tout état de cause, la décision de réintroduire la clozapine lorsqu’une neutropénie sévère induite par ce médicament est suspectée exige une prise de décision partagée, impliquant d’autres personnes, notamment les proches du patient.
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Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Clozapine rechallenge after neutropenia: a retrospective cohort study in the UK
Ebenezer Oloyede, DPhil; Olubanke Dzahini, MS; Prof James MacCabe, PhD; Cecilia Casetta, MD; Dominic Oliver, PhD; Prof Sukhi Shergill, PhD; Prof Dan Siskind, PhD; Prof Philip McGuire, PhD; Eromona Whiskey, PhD & Prof David Taylor, PhD.
Background
Clozapine is contraindicated in patients with a history of neutropenia suspected to be clozapine-induced agranulocytosis. Under exceptional circumstances, patients may be rechallenged with clozapine under an off-licence agreement. The evidence regarding clozapine rechallenge after suspected clozapine-induced neutropenia remains sparse and conflicting. In this observational study, we aimed to review the outcomes of patients rechallenged with clozapine using data from the two largest clozapine manufacturers in the UK.
Methods
We analysed data of patients in the UK and Ireland rechallenged on clozapine after they registered on the Central Non-Rechallenge Database (CNRD), provided by the Clozaril Patient Monitoring Service and Zaponex Treatment Access System, between Jan 1, 2013, and Dec 12, 2025. Unsuccessful rechallenge was defined as re-registration on the CNRD within 6 months. We calculated incidence proportion and incidence rates of severe neutropenia (agranulocytosis) using both threshold-based and pattern-based criteria. Demographic characteristics, details of each clozapine trial, and factors associated with unsuccessful rechallenge were examined. People with lived experience were not involved in the research or writing of this study.
Findings
Of the 4719 patients registered on the CNRD, 1296 (27%) were rechallenged on clozapine, of whom 435 (34%) patients met the revised CNRD criteria. The cohort was predominantly male (278 [64%] male patients vs 157 [36%] female patients), with a median age of 34 years (IQR 25-46) at clozapine initiation, and was ethnically diverse: 321 (74%) White patients, 70 (16%) Black patients, 30 (7%) Asian patients, and 14 (3%) patients of other ethnicities. Median duration of follow-up was 2·2 years (IQR 0·5-4·9) or 1336 person-years. Within 6 months of rechallenge, 29 (7%) patients were re-registered on the CNRD having had a further neutropenic episode, and 87 (20%) patients had less than 6 months of rechallenge follow-up. Unsuccessful rechallenge within 6 months was associated with higher baseline absolute neutrophil count (hazard ratio [HR] 1·38 per 1 × 10 9 /L [95% CI 1·09-1·61]), male sex (HR 2·16 [95% CI 1·11-4·02]), and increasing age (HR 1·06 per year [95% CI 1·01-1·11]).
Interpretation
Clozapine rechallenge can be successful in a select group of patients after mandated clozapine cessation for suspected clozapine-induced neutropenia.
Funding
None.
Référence
Oloyede, E.; Dzahini, O.; MacCabe, J.; Casetta, C.; Oliver, D.; Shergill, S. et al. (2026). Clozapine rechallenge after neutropenia: a retrospective cohort study in the UK. The Lancet Psychiatry; 13(5):387-395.
