Diapositives et transcription
Diapositive 1 sur 18
Dans cette section, nous aborderons le cas particulier du passage des patients à la xanoméline/trospium ou à Cobenfy.
Références :
- Brian Miller, M.D., Ph.D., M.P.H.
Diapositive 2 sur 18
La xanoméline/trospium possède un mécanisme d’action unique. Cobenfy vient d’obtenir l’approbation de la FDA pour les adultes atteints de schizophrénie, mais uniquement en monothérapie. Ainsi, les études correspondantes ont imposé aux participants une période de sevrage de leur traitement antérieur avant l’instauration de ce médicament. La xanoméline est un agoniste muscarinique M1/M4, associée au trospium, qui est un antagoniste muscarinique périphérique M1/M4.
Références :
- Bristol-Myers Squibb Company. (2026). Cobenfy (xanomeline and trospium chloride) capsules [Package insert]. DailyMed, U.S. National Library of Medicine. https://tinyurl.com/36tpjtey
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Diapositive 3 sur 18
Les antihistaminiques, les anticholinergiques et les antipsychotiques à forte affinité muscarinique, tels que la clozapine et l’olanzapine, peuvent aggraver les effets indésirables cholinergiques de Cobenfy, notamment la sécheresse buccale, la constipation, la rétention urinaire et la vision floue. Certains antipsychotiques sont sédatifs, et leur arrêt brutal peut précipiter une insomnie et une agitation.
Références :
- Bristol-Myers Squibb Company. (2026). Cobenfy (xanomeline and trospium chloride) capsules [Package insert]. DailyMed, U.S. National Library of Medicine. https://tinyurl.com/36tpjtey
- Coates, A. (2026). Cobenfy (xanomeline–trospium chloride) for schizophrenia: A clinical update. Australasian Psychiatry. Advance online publication. https://doi.org/10.1177/10398562261486319
Diapositive 4 sur 18
Quelles sont les limites de nos données probantes ? Il n’existe aucune donnée publiée sur le passage des patients de Cobenfy à un antipsychotique conventionnel bloqueur de D2. Il n’y a ni essai clinique, ni protocole, ni caractérisation d’un éventuel syndrome de sevrage après l’arrêt de ce médicament. Cependant, compte tenu des abandons précoces liés aux effets gastro-intestinaux, certains patients pourraient nécessiter un retour à un antipsychotique conventionnel. Les cliniciens doivent savoir qu’ils naviguent en l’absence de données.
Références :
- Kaul, I., Sawchak, S., Correll, C. U., Krystal, J. H., Miller, A. C., Paul, S. M., & Brannan, S. K. (2024). Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (EMERGENT-2) in schizophrenia: A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 403(10422), 160–170. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02190-6
- Vadiei, N., & Crismon, M. L. (2026). Real-world effectiveness and safety of xanomeline and trospium for treatment-resistant schizophrenia in a state hospital system. Frontiers in Psychiatry, 16, Article 1736922. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2025.1736922
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Diapositive 5 sur 18
Une autre limite importante est l’absence de tout équivalent posologique par rapport aux antipsychotiques bloqueurs de D2. La xanoméline ne bloque pas les récepteurs D2. La titration croisée ne peut donc en aucun cas s’appuyer sur des tableaux de conversion posologique.
Références :
- Kaul, I., Sawchak, S., Correll, C. U., Krystal, J. H., Miller, A. C., Paul, S. M., & Brannan, S. K. (2024). Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (EMERGENT-2) in schizophrenia: A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 403(10422), 160–170. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02190-6
- Vadiei, N., & Crismon, M. L. (2026). Real-world effectiveness and safety of xanomeline and trospium for treatment-resistant schizophrenia in a state hospital system. Frontiers in Psychiatry, 16, Article 1736922. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2025.1736922
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Le protocole de titration croisée est un rapport de panel de consensus financé par Bristol Myers Squibb, fondé sur l’expérience collective des membres du panel auprès d’environ 200 patients traités par Cobenfy. Il s’agit d’un avis d’experts complété par une extrapolation à partir de protocoles d’essais cliniques, et non de données comparatives sur les doses. C’est néanmoins le seul protocole de consensus publié de ce type à ce jour. Le panel lui-même précise dans ses limites déclarées que ses recommandations doivent être interprétées avec la prudence qui s’impose.
Références :
- Melnick, I., Crown, E. C., Zinzuvadia, M., & Halassa, M. M. (2025). Real-world implementation of xanomeline-trospium in schizophrenia: A consensus panel report. Journal of Clinical Psychiatry, 86(4), Article hxtachi2509. https://doi.org/10.4088/JCP.hxtachi2509
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Une autre limite concerne l’utilisation de Cobenfy en traitement adjuvant, c’est-à-dire en association avec d’autres antipsychotiques bloqueurs de la dopamine, qui n’est pas établie. L’essai ARISE récent, évaluant Cobenfy en association avec des antipsychotiques atypiques, n’a pas atteint son critère de jugement principal, et les résultats ne sont disponibles que sous forme de communiqué de presse, sans publication scientifique. En pratique clinique, une série texane portant sur 20 patients résistants au traitement, chez qui Cobenfy a été ajouté à des antipsychotiques anticholinergiques — 75 % d’entre eux recevaient de la clozapine, de l’olanzapine ou de la quétiapine — a montré que 70 % ont arrêté Cobenfy à une médiane de 1,8 mois, et qu’aucun patient n’a présenté d’amélioration significative. Cette petite série illustre le principe pharmacologique selon lequel la charge anticholinergique additive compromet l’efficacité du médicament. Il convient donc de procéder à un véritable changement de traitement plutôt que d’associer les antipsychotiques.
Références :
- Vadiei, N., & Crismon, M. L. (2026). Real-world effectiveness and safety of xanomeline and trospium for treatment-resistant schizophrenia in a state hospital system. Frontiers in Psychiatry, 16, Article 1736922. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2025.1736922
- Coates, A. (2026). Cobenfy (xanomeline–trospium chloride) for schizophrenia: A clinical update. Australasian Psychiatry. Advance online publication. https://doi.org/10.1177/10398562261486319
Diapositive 8 sur 18
En quoi ce changement de traitement est-il différent ? Cobenfy est la première thérapeutique à base muscarinique pour la schizophrénie. Il s’agit d’un agoniste M1/M4 associé à un antagoniste périphérique M1/M4, sans blocage de D2. Lors du changement, le nouveau médicament n’assure aucune couverture croisée des récepteurs dopaminergiques. C’est donc la décroissance de l’antipsychotique sortant qui assure l’intégralité de la protection contre la rechute, ce qui fait du plan de décroissance — et non de la titration du nouveau médicament — la composante critique pour la sécurité du changement. Une titration croisée guidée par le clinicien est donc fortement préférable à l’arrêt brutal de l’antipsychotique précédent, qui pourrait être associé à une hypersensibilité dopaminergique et à une psychose de rebond.
Références :
- Melnick, I., Crown, E. C., Zinzuvadia, M., & Halassa, M. M. (2025). Real-world implementation of xanomeline-trospium in schizophrenia: A consensus panel report. Journal of Clinical Psychiatry, 86(4), Article hxtachi2509. https://doi.org/10.4088/JCP.hxtachi2509
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Diapositive 9 sur 18
Avant d’initier le changement, il convient de revoir l’ensemble des traitements et de réduire autant que possible la charge anticholinergique. Par exemple, arrêter la diphénhydramine prescrite pour l’insomnie au profit d’un agoniste des récepteurs à l’oréxine. Réévaluer la benztropine et éventuellement tout autre médicament utilisé pour la vessie ou la BPCO. Il est important de noter que Cobenfy peut ne pas être approprié chez les hommes de plus de 50 ans présentant une hyperplasie bénigne de la prostate, en raison du risque de rétention urinaire.
Références :
- Melnick, I., Crown, E. C., Zinzuvadia, M., & Halassa, M. M. (2025). Real-world implementation of xanomeline-trospium in schizophrenia: A consensus panel report. Journal of Clinical Psychiatry, 86(4), Article hxtachi2509. https://doi.org/10.4088/JCP.hxtachi2509
- Bristol-Myers Squibb Company. (2026). Cobenfy (xanomeline and trospium chloride) capsules [Package insert]. DailyMed, U.S. National Library of Medicine. https://tinyurl.com/36tpjtey
Diapositive 10 sur 18
Quelles sont les données probantes concernant le passage à Cobenfy ? L’essai EMERGENT-5, une étude ouverte de 52 semaines, a inclus 566 adultes stables atteints de schizophrénie, passés de leur antipsychotique précédent à Cobenfy en monothérapie. Les symptômes sont restés stables et ont montré une tendance à l’amélioration sur les 52 semaines. Plus de 80 % des participants ont présenté au moins un effet indésirable émergent sous traitement, principalement gastro-intestinal et de sévérité légère à modérée, incluant nausées, vomissements, constipation, sécheresse buccale et dyspepsie. Environ 6 % ont présenté des effets indésirables sévères, et un peu moins de la moitié des participants ont complété les 52 semaines.
Références :
- Kaul, I., Claxton, A., Chaturvedi, S., Patel, T., Wu, H., Sawchak, S., & Sauder, C. (2026). Long-term efficacy, safety, and tolerability of xanomeline and trospium chloride in schizophrenia: A 52-week, open-label trial (EMERGENT-5). Schizophrenia Research, 288, 86–94. https://doi.org/10.1016/j.schres.2025.12.015
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Diapositive 11 sur 18
Dans la plus petite étude d’extension EMERGENT-4, portant sur 152 patients, les effets indésirables se sont concentrés au cours des deux premières semaines. Récemment, une étude de phase 4 en ambulatoire non publiée, présentée à la conférence SIRS 2026 et portant sur 105 sujets, a comparé une décroissance de deux semaines à une décroissance de quatre semaines de l’antipsychotique atypique oral lors de la titration ascendante de Cobenfy, et a retrouvé une stabilité symptomatique dans les deux cas. Le taux d’arrêt pour effets indésirables était de 3,8 % avec la décroissance de deux semaines contre 1,9 % avec celle de quatre semaines. Il est important de souligner qu’il s’agit d’une présentation de congrès et d’un communiqué de presse : ces résultats soutiennent la faisabilité mais ne peuvent pas encore être cités comme données probantes.
Références :
- Walling, D., Marbot, N., Shirikjian, L., Gomez, E., & White, L. (2026, March 25–29). Open-label, randomized study to assess safety and efficacy of slow and accelerated switching to xanomeline/trospium from standard of care atypical antipsychotics in participants with schizophrenia [Abstract S254]. Schizophrenia International Research Society (SIRS) 2026 Annual Congress, Florence, Italy. (No DOI available)
- Kaul, I., Claxton, A., Sauder, C., Patel, T., Chaturvedi, S., Brown, D., Zhu, H., Marcus, R., Sawchak, S., & Brannan, S. K. (2026). Long-term safety and efficacy of xanomeline and trospium chloride in schizophrenia: A 52-week open-label extension trial. American Journal of Psychiatry, 183(3), 183–192. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20241186
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Comment procéder à la titration croisée selon la classe de l’antipsychotique sortant ? Conformément au panel de consensus de 2025, Cobenfy est initié à 50/20 deux fois par jour le jour même de la consultation, tout en réduisant progressivement l’antipsychotique existant selon sa classe pharmacologique. Le tableau présenté ici illustre, selon les familles dites des « -pines », « -dones » et « -pips », la stratégie de décroissance recommandée.
Références :
- Melnick, I., Crown, E. C., Zinzuvadia, M., & Halassa, M. M. (2025). Real-world implementation of xanomeline-trospium in schizophrenia: A consensus panel report. Journal of Clinical Psychiatry, 86(4), Article hxtachi2509. https://doi.org/10.4088/JCP.hxtachi2509
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Diapositive 13 sur 18
Abordons maintenant la titration de Cobenfy et les points pratiques. En ambulatoire, on débute à 50/20 deux fois par jour pendant deux semaines, avec un suivi à la fin de la semaine 2. La dose peut ensuite être augmentée à 100/20 deux fois par jour aux semaines 3 à 4 si la tolérance est bonne, puis jusqu’à la dose maximale de 125/30 deux fois par jour à la semaine 4 ou ultérieurement si cela est cliniquement indiqué. Bien que la plupart des patients se stabilisent à 100/20 ou 125/30, certains s’en sortent bien avec la dose initiale. En milieu hospitalier, la titration peut être accélérée jusqu’à 100/20 ou 125/30 dès le 2e ou 3e jour d’hospitalisation, à l’instar du protocole des essais EMERGENT.
Références :
- Kaul, I., Sawchak, S., Correll, C. U., Krystal, J. H., Miller, A. C., Paul, S. M., & Brannan, S. K. (2024). Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (EMERGENT-2) in schizophrenia: A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 403(10422), 160–170. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02190-6
- Melnick, I., Crown, E. C., Zinzuvadia, M., & Halassa, M. M. (2025). Real-world implementation of xanomeline-trospium in schizophrenia: A consensus panel report. Journal of Clinical Psychiatry, 86(4), Article hxtachi2509. https://doi.org/10.4088/JCP.hxtachi2509
Diapositive 14 sur 18
Cobenfy doit être pris à jeun, car les aliments interfèrent avec l’absorption du trospium et augmentent le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux. Il est possible de co-prescrire un approvisionnement de 14 jours d’ondansétron 4 mg lors de l’initiation de Cobenfy, avec pour instruction de le prendre 30 minutes après si les symptômes persistent. Il convient bien entendu d’éviter les autres antagonistes dopaminergiques et les antiémétiques tels que le métoclopramide.
Références :
- Bristol-Myers Squibb Company. (2026). Cobenfy (xanomeline and trospium chloride) capsules [Package insert]. DailyMed, U.S. National Library of Medicine. https://tinyurl.com/36tpjtey
- Coates, A. (2026). Cobenfy (xanomeline–trospium chloride) for schizophrenia: A clinical update. Australasian Psychiatry. Advance online publication. https://doi.org/10.1177/10398562261486319
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Diapositive 15 sur 18
En ce qui concerne la fenêtre de surveillance, dans les données de pharmacovigilance post-commercialisation, 87 % des effets indésirables sont survenus dans les 30 jours suivant l’initiation de Cobenfy, avec un délai médian d’apparition d’un peu moins de sept jours. La période de titration croisée correspond donc également à la fenêtre des effets indésirables. Par rapport à l’olanzapine, Cobenfy présente des signaux de notification plus faibles pour les effets métaboliques et les symptômes extrapyramidaux, mais des signaux plus élevés pour les effets gastro-intestinaux et autonomiques. Il est important de rappeler que ces analyses de disproportionnalité reflètent des signaux de notification et non l’incidence réelle de ces effets indésirables.
Références :
- Zeng, Y., Wang, X., Wu, H., Tan, X., Wang, R., Liu, Y., & Duan, J. (2026). Post-marketing safety surveillance of the novel muscarinic antipsychotic Xanomeline-Trospium for schizophrenia: A comparative disproportionality analysis against olanzapine based on FAERS data. Psychiatry Research, 364, Article 117270. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2026.117270
Diapositive 16 sur 18
Pour les patients sous antipsychotique injectable à action prolongée (AAP) en traitement d’entretien, le panel recommande d’initier Cobenfy de manière concomitante à l’AAP plutôt que d’arrêter l’injectable. Si les symptômes s’améliorent une fois que le patient atteint la dose d’entretien de Cobenfy, une réduction progressive de l’AAP peut être envisagée dans le cadre d’une décision partagée. Les membres du panel estiment que jusqu’à 50 % de ces patients sont bien équilibrés avec Cobenfy 100/20 associé à une faible dose d’antipsychotique atypique. Autrement dit, Cobenfy pourrait permettre de réduire la dose d’antipsychotique, diminuant ainsi le blocage cumulatif de D2, ce qui est pertinent pour la charge métabolique ainsi que pour les risques de symptômes extrapyramidaux et de dyskinésie tardive. Cette estimation repose toutefois sur l’expérience clinique des membres du panel et non sur des données d’essais cliniques.
Références :
- Melnick, I., Crown, E. C., Zinzuvadia, M., & Halassa, M. M. (2025). Real-world implementation of xanomeline-trospium in schizophrenia: A consensus panel report. Journal of Clinical Psychiatry, 86(4), Article hxtachi2509. https://doi.org/10.4088/JCP.hxtachi2509
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Diapositive 17 sur 18
Voici les points clés de cette section. Cobenfy est une monothérapie nouvellement approuvée pour la schizophrénie, dotée d’un mécanisme d’action unique. Cependant, les études ont imposé aux participants un sevrage préalable de leur antipsychotique. Lors du passage à Cobenfy, une titration croisée guidée par le clinicien est fortement préférable à l’arrêt brutal de l’antipsychotique précédent. Il n’existe aucune donnée publiée sur le retour à un antipsychotique conventionnel antagoniste des récepteurs D2 après Cobenfy.
Diapositive 18 sur 18
Cobenfy doit être pris à jeun afin de réduire les effets indésirables gastro-intestinaux. La charge anticholinergique est particulièrement importante à prendre en compte dans le cadre du traitement par Cobenfy. Pour les patients sous AAP en traitement d’entretien, Cobenfy doit être initié de manière concomitante à l’AAP plutôt que d’arrêter l’injectable.
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