Diapositives et transcription
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Dans cette section, nous allons aborder les différentes stratégies de substitution des antipsychotiques. Je tiens à souligner qu’il n’existe pas nécessairement de bonne ou de mauvaise façon de procéder à cette substitution. Celle-ci dépend d’un certain nombre de facteurs cliniques et propres au patient, et mon objectif ici est de vous présenter les différentes approches envisageables.
Références :
- Brian Miller, M.D., Ph.D., M.P.H.
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La première stratégie est la substitution abrupte, ou arrêt-démarrage immédiat : on interrompt immédiatement l’antipsychotique initial et on instaure sans délai le nouvel antipsychotique. Cette approche est couramment utilisée dans les essais cliniques et constitue l’option privilégiée en cas d’effets indésirables graves et sévères. Cependant, il convient de noter qu’elle comporte un risque plus élevé de symptômes de sevrage.
Références :
- Buckley, P. F., & Correll, C. U. (2008). Strategies for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management. Journal of Clinical Psychiatry, 69(Suppl 1), 4–17. https://doi.org/10.4088/JCP.6069su1.02
- Correll, C. U. (2025). Strategies for switching between oral postsynaptic antidopaminergic antipsychotics in patients with schizophrenia: A systematic review. CNS Drugs, 39(10), 913–935. https://doi.org/10.1007/s40263-025-01206-3
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La deuxième stratégie est ce que l’on appelle la substitution par chevauchement progressif, dans laquelle on réduit progressivement la dose de l’antipsychotique initial tout en introduisant et en titrant simultanément le nouvel antipsychotique. Cette méthode est considérée comme la plus sûre pour prévenir la rechute lors d’une substitution, bien que des interactions médicamenteuses restent possibles. La substitution par chevauchement progressif est recommandée par la majorité des experts. À titre de preuve, une revue systématique portant sur 58 études de substitution a montré que cette méthode a été utilisée dans 70 % de ces essais. La convention générale veut que la durée typique d’une telle substitution soit de deux à quatre semaines.
Références :
- Buckley, P. F., & Correll, C. U. (2008). Strategies for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management. Journal of Clinical Psychiatry, 69(Suppl 1), 4–17. https://doi.org/10.4088/JCP.6069su1.02
- Correll, C. U. (2025). Strategies for switching between oral postsynaptic antidopaminergic antipsychotics in patients with schizophrenia: A systematic review. CNS Drugs, 39(10), 913–935. https://doi.org/10.1007/s40263-025-01206-3
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Par exemple, prenons un patient sous olanzapine 20 mg en dose de départ. Nous décidons de passer à l’aripiprazole sur une période d’environ trois à quatre semaines. Une approche possible consiste à réduire progressivement l’olanzapine de 5 mg par semaine : 15 mg en semaine 1, 10 mg en semaine 2, 5 mg en semaine 3, puis arrêt de l’olanzapine en semaine 4. Parallèlement, on pourrait introduire l’aripiprazole à 5 mg en semaine 1, augmenter à 10 mg en semaine 2, à 15 mg en semaine 3, puis atteindre la dose cible de 20 mg en semaine 4. Voilà en quoi consiste la substitution par chevauchement progressif graduel.
Références :
- Buckley, P. F., & Correll, C. U. (2008). Strategies for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management. Journal of Clinical Psychiatry, 69(Suppl 1), 4–17. https://doi.org/10.4088/JCP.6069su1.02
- Correll, C. U. (2025). Strategies for switching between oral postsynaptic antidopaminergic antipsychotics in patients with schizophrenia: A systematic review. CNS Drugs, 39(10), 913–935. https://doi.org/10.1007/s40263-025-01206-3
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Une troisième approche est la substitution par décroissance, qui consiste à instaurer immédiatement le nouvel antipsychotique à sa dose cible, puis à réduire progressivement l’antipsychotique initial. En reprenant notre exemple précédent, si l’on effectue une substitution de l’olanzapine vers l’aripiprazole selon cette méthode, on débuterait immédiatement l’aripiprazole à 20 mg, puis on réduirait l’olanzapine de 5 mg par semaine sur une période d’environ quatre semaines. Par rapport à la substitution par chevauchement progressif, cette approche présente un risque plus élevé d’interactions médicamenteuses, mais potentiellement un risque moindre de symptômes de sevrage.
Références :
- Buckley, P. F., & Correll, C. U. (2008). Strategies for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management. Journal of Clinical Psychiatry, 69(Suppl 1), 4–17. https://doi.org/10.4088/JCP.6069su1.02
- Correll, C. U. (2025). Strategies for switching between oral postsynaptic antidopaminergic antipsychotics in patients with schizophrenia: A systematic review. CNS Drugs, 39(10), 913–935. https://doi.org/10.1007/s40263-025-01206-3
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La quatrième approche est ce que l’on appelle la substitution par chevauchement progressif avec plateau, ou chevauchement et décroissance. Il s’agit d’une approche très courante lors du passage à la clozapine. Dans ce scénario, le nouvel antipsychotique est introduit à faible dose et augmenté progressivement ; on atteint ensuite une période de plateau durant laquelle le patient reçoit simultanément l’antipsychotique initial et le nouvel antipsychotique, et ce n’est qu’après cette période que l’on réduit progressivement l’antipsychotique initial. Il n’est pas rare, lors d’un passage à la clozapine par exemple, que l’antipsychotique initial soit maintenu pendant que l’on augmente la dose de clozapine, et que la décroissance de l’antipsychotique initial ne débute qu’une fois la clozapine atteint des doses de l’ordre de 100 à 200 mg.
Références :
- Buckley, P. F., & Correll, C. U. (2008). Strategies for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management. Journal of Clinical Psychiatry, 69(Suppl 1), 4–17. https://doi.org/10.4088/JCP.6069su1.02
- Correll, C. U. (2025). Strategies for switching between oral postsynaptic antidopaminergic antipsychotics in patients with schizophrenia: A systematic review. CNS Drugs, 39(10), 913–935. https://doi.org/10.1007/s40263-025-01206-3
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J’ai mentionné plus tôt la convention d’une période de deux à quatre semaines pour la substitution par chevauchement progressif, et il est important de se demander si cette convention repose sur des données probantes. À ce sujet, une revue de cadrage publiée en 2025, portant sur 32 études de réduction ou d’arrêt des antipsychotiques chez des patients souffrant de psychose, a inclus deux recommandations de pratique clinique. Ces deux recommandations préconisaient en fait une décroissance plus longue et plus progressive, de l’ordre de 10 % par mois, voire de 20 % tous les six mois. Aucune de ces recommandations ne précisait si le pourcentage s’appliquait à la dose initiale ou à la dose actuelle de l’antipsychotique. La durée de deux à quatre semaines n’est donc qu’une convention. Elle demeure un délai par défaut raisonnable, mais les patients et les cliniciens doivent être conscients de son niveau de preuve. Pour les patients qui tolèrent mal cette approche, les cliniciens devraient envisager une décroissance plus longue et plus progressive, qui peut s’avérer justifiée.
Références :
- Jeffares, I., Friars, D., Plapp, H., Allott, K., Cadogan, C., Keating, D., Mooney, C., O'Connor, K., & O'Donoghue, B. (2025). A scoping review of methods, guidelines, and protocols used for dose reduction or discontinuation of antipsychotic medication. Schizophrenia Bulletin. https://doi.org/10.1093/schbul/sbaf181
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Une autre question importante est de savoir si des réductions de dose égales produisent des effets égaux lors de la décroissance d’un antipsychotique. Étant donné que la courbe dose-occupation des récepteurs D2 par les antipsychotiques est hyperbolique, des diminutions linéaires de la dose entraînent en réalité des diminutions de plus en plus importantes de l’occupation des récepteurs D2. Autrement dit, la dernière étape de l’arrêt — par exemple, passer de 5 mg à 0 mg d’olanzapine — entraîne en réalité la plus grande variation en pourcentage de l’occupation des récepteurs D2, précisément au moment où le nouvel antipsychotique n’a peut-être pas encore atteint son état d’équilibre.
Références :
- Horowitz, M. A., Jauhar, S., Natesan, S., Murray, R. M., & Taylor, D. (2021). A method for tapering antipsychotic treatment that may minimize the risk of relapse. Schizophrenia Bulletin, 47(4), 1116–1129. https://doi.org/10.1093/schbul/sbab017
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Par exemple, comme vous pouvez le voir sur ce graphique, un patient sous halopéridol 4 mg présente une occupation des récepteurs D2 d’environ 80 %. En réduisant la dose à 3 mg, l’occupation des récepteurs D2 reste dans les 70 %. En revanche, lorsque l’on passe de 1 mg d’halopéridol à 0, l’occupation des récepteurs D2 chute d’environ 55 % à 0.
Références :
- Horowitz, M. A., Jauhar, S., Natesan, S., Murray, R. M., & Taylor, D. (2021). A method for tapering antipsychotic treatment that may minimize the risk of relapse. Schizophrenia Bulletin, 47(4), 1116–1129. https://doi.org/10.1093/schbul/sbab017
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Quelle est donc la traduction pratique de cela pour la substitution par chevauchement progressif ? Les cliniciens devraient considérer le dernier quart de la dose de l’antipsychotique sortant comme la phase potentiellement la plus sensible de la substitution. Ainsi, Horowitz et ses collaborateurs, en 2021, ont recommandé une forme hyperbolique ou proportionnelle pour toutes les décroissances, avec une taille de palier et un intervalle individualisés pour les patients les plus sensibles.
Références :
- Horowitz, M. A., Jauhar, S., Natesan, S., Murray, R. M., & Taylor, D. (2021). A method for tapering antipsychotic treatment that may minimize the risk of relapse. Schizophrenia Bulletin, 47(4), 1116–1129. https://doi.org/10.1093/schbul/sbab017
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Une autre question connexe importante concerne le risque de rechute. La vitesse de décroissance de l’antipsychotique détermine-t-elle le risque de rechute, ou s’agit-il d’autre chose ? Dans une étude portant sur 227 patients ayant présenté un premier épisode et ayant réduit leur traitement antipsychotique après rémission, la vitesse moyenne de décroissance n’était pas un prédicteur significatif de rechute. Ce qui l’était, en revanche, c’était l’affinité de l’antipsychotique pour les récepteurs D2. Comparativement aux patients sous antagonistes à haute affinité pour les récepteurs D2, les patients sous antagonistes à faible affinité pour les récepteurs D2 ou sous agonistes partiels D2 présentaient un risque de rechute environ deux fois moins élevé. Il est important de noter que cette étude a évalué la vitesse moyenne de décroissance, et non la forme de la décroissance ni la taille de la dernière étape, qui pourraient être pertinentes dans le cadre de l’argument hyperbolique.
Références :
- Gangadin, S. S., de Beer, F., Wijnen, B., Begemann, M., van Beveren, N., Boonstra, N., de Haan, L., Kikkert, M., Koops, S., van Os, J., Veling, W., Wiersma, S., HAMLETT-OPHELIA Consortium, & Sommer, I. E. C. (2025). Risk of relapse during tapering of antipsychotic medication after a first psychotic episode: Association with D2 receptor affinity but not with tapering speed. World Psychiatry, 24(2), 240–249. https://doi.org/10.1002/wps.21315
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Quelle est donc l’implication clinique ? Le temps et l’antipsychotique initial sont deux facteurs à prendre en compte lors de la décroissance. Ainsi, l’arrêt de l’halopéridol ou de la rispéridone peut représenter un défi cliniquement différent de celui de l’arrêt de la quétiapine ou de l’aripiprazole, par exemple. C’est là l’état actuel d’ambiguïté dans le domaine. Les données concernant la vitesse de décroissance et l’affinité pour les récepteurs D2 sont complémentaires plutôt que contradictoires. Et, fait important, aucun essai n’a directement comparé les décroissances linéaires et hyperboliques des antipsychotiques en face à face.
Références :
- Gangadin, S. S., de Beer, F., Wijnen, B., Begemann, M., van Beveren, N., Boonstra, N., de Haan, L., Kikkert, M., Koops, S., van Os, J., Veling, W., Wiersma, S., HAMLETT-OPHELIA Consortium, & Sommer, I. E. C. (2025). Risk of relapse during tapering of antipsychotic medication after a first psychotic episode: Association with D2 receptor affinity but not with tapering speed. World Psychiatry, 24(2), 240–249. https://doi.org/10.1002/wps.21315
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Voici les points clés de cette section. Les stratégies de substitution courantes comprennent la substitution abrupte et la substitution par chevauchement progressif. D’autres stratégies possibles sont la substitution par décroissance et la substitution par chevauchement progressif avec plateau. La décroissance de l’antipsychotique sur deux à quatre semaines est la convention par défaut, mais ne constitue pas une approche explicitement fondée sur des données probantes.
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Les approches de décroissance des antipsychotiques, notamment les méthodes linéaire et hyperbolique, n’ont pas été comparées directement en face à face. Lors de la décroissance des antipsychotiques, les contributions respectives de la vitesse de décroissance et de l’affinité pour les récepteurs D2 sur le risque de rechute restent mal définies.
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