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Pramipexole pour la dépression anhédonique
L’anhédonie, l’incapacité à éprouver du plaisir. Une vie sans plaisir constituerait assurément une cible clinique légitime. Parmi les symptômes résiduels de la dépression traitée, l’anhédonie est particulièrement invalidante, associée à une altération fonctionnelle et à un risque suicidaire accru.
Examinons un essai randomisé mené chez des patients présentant une anhédonie marquée, dans lequel le pramipexole s’est révélé supérieur au placebo, avec une taille d’effet substantielle de 0,6. Cette étude illustre bien le cas où approfondir les détails peut conduire à une conclusion différente de celle que l’on tirerait d’une simple lecture du résumé ou d’un résultat résumé en une ligne.
Venons-en donc aux questions habituelles. Qui sont les participants, et ressemblent-ils à vos patients chez qui vous pourriez envisager le pramipexole ? Comment l’anhédonie a-t-elle été mesurée, et l’ampleur de l’amélioration était-elle cliniquement, et pas seulement statistiquement, pertinente ?
Enfin, quels sont les effets secondaires et risques potentiels à mettre en balance avec les bénéfices apparents ? Allons-y, et accrochez-vous. Je pense que les détails en valent la peine.
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Un échantillon suédois résistant au traitement
Commençons par les participants de cette étude suédoise. Sur les 82 patients, environ 60 % présentaient un diagnostic de trouble dépressif majeur et 40 % de dysthymie. L’étude était ouverte aux personnes atteintes de trouble bipolaire, mais seules deux portaient ce diagnostic, bien que 12 % prenaient un thymorégulateur.
Cela pourrait refléter l’hésitation habituelle à évoquer une étiquette bipolaire en l’absence de diagnostic formel, étant donné que l’anhédonie est considérée comme un marqueur bipolaire discret. Pour comparer davantage avec vos patients, 100 % prenaient un antidépresseur, certains plus d’un. Il s’agit donc d’une étude d’augmentation antidépressive, un domaine où les candidats ne manquent pas aujourd’hui.
N’oublions pas le modeste lithium à faible dose, et la vérification du statut thyroïdien. Et peut-être même l’huile de poisson, si vous souhaitez gagner du temps en vue d’une activation comportementale ou d’une autre psychothérapie brève. C’est un excellent placebo pour certains patients, et son efficacité dans les essais cliniques est suffisante pour en faire une suggestion éthiquement défendable.
Revenons en Suède. Les patients de cette étude seraient généralement considérés comme résistants au traitement, avec en moyenne quatre pharmacothérapies antérieures et, fait intéressant, moins de 5 % suivant une forme de psychothérapie. Par ailleurs, 10 % avaient reçu une électroconvulsivothérapie et 10 % avaient fait une tentative de suicide antérieure.
Un échantillon difficile pour observer une amélioration, et probablement moins susceptible de montrer de fortes améliorations sous placebo. Voyons cela.
Mesurer l’anhédonie avec la SHAPS
Le critère de jugement principal était la variation du score à l’échelle de plaisir de Snaith-Hamilton (SHAPS). Cette échelle comporte 14 items, tels que :
- J’apprécierais la lecture d’un livre
- J’apprécierais un beau paysage ou une belle vue
- J’éprouverais du plaisir à aider les autres
Et ainsi de suite. Ces items sont cotés sur une échelle de 1 à 4, où 4 signifie « tout à fait en désaccord ». Ainsi, des scores élevés sont mauvais et une baisse des scores est bonne.
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Un avantage de quatre points par rapport au placebo
Au cours de l’essai, les scores SHAPS du groupe pramipexole sont passés de 41 à 35, soit une baisse de 6 points, tandis que ceux du groupe placebo sont passés de 39 à 37, soit une baisse de 2 points. On obtient donc une différence de 4 points sur une échelle allant de 14 à 56, suffisante pour une taille d’effet de 0,6.
Rappelons que, pour les tailles d’effet, 1,0 est considéré comme grand, 0,5 comme moyen, et 0,3 comme généralement faible, mais probablement encore perceptible sur le plan clinique.
À quoi ressemble un effet cliniquement perceptible sur la SHAPS ? Il n’existe pas de différence minimale cliniquement importante consensuelle pour cette échelle, il faut donc raisonner. Une baisse de 6 points signifie qu’en moyenne, le groupe pramipexole a coté 6 des 14 items à 3 au lieu de 4, ou 3 des items à 2 au lieu de 4.
Cette échelle m’est peu familière, mais à première vue, cela ne semble pas représenter grand-chose. Cela pourrait tout de même en valoir la peine, si les risques et effets secondaires ne sont pas trop importants. Voyons cela.
Des doses élevées associées à des taux élevés d’effets indésirables
La dose moyenne de pramipexole dans cette étude était de 3,5 mg. C’est considérable. Cela se situe dans la fourchette haute des doses utilisées dans le traitement de la maladie de Parkinson, où la fourchette posologique est de 1,5 à 4,5 mg, soit une fourchette littéralement 10 fois supérieure à celle utilisée pour le traitement du syndrome des jambes sans repos.
Comme la plupart des effets secondaires du pramipexole sont dose-dépendants, il n’est pas surprenant que de nombreux problèmes aient été observés :
- Troubles du sommeil, englobant à la fois la somnolence diurne et l’insomnie nocturne : 72 % dans le groupe pramipexole contre 33 % sous placebo
- Nausées : 60 % contre 14 %
- Vertiges : 32 % contre 5 %
Ajoutons maintenant les avertissements figurant sur l’étiquetage du médicament de la Food and Drug Administration (FDA) américaine :
- Risque d’accès de sommeil soudains, y compris en conduisant
- Impulsivité, telle que jeu pathologique, hypersexualité, dépenses compulsives et hyperphagie boulimique
- Un syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques, avec apathie, anxiété, dépression, fatigue, insomnie et douleur à l’arrêt ou à la réduction de la dose, pouvant, selon l’étiquetage FDA, être sévère
Si je peux me permettre un commentaire éditorial : le lithium à faible dose, quelqu’un ?
Pour être honnête, je dois préciser qu’un suivi en ouvert a été proposé, et que 54 des 82 patients l’ont poursuivi. Mais cela inclut des patients passant du placebo au traitement actif dans l’espoir d’un bénéfice. Et rappelez-vous, contrairement à l’ensemble de vos patients susceptibles de justifier une stratégie d’augmentation, ces patients avaient été sélectionnés en raison de leurs scores d’anhédonie élevés.
Ainsi, pour un patient présentant une perte substantielle de la capacité à éprouver du plaisir, une amélioration potentielle, bien que probablement modeste, vaut-elle les risques et les effets secondaires probables ? C’est à vous d’en décider, avec votre patient.
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Envisager un émoussement émotionnel induit par l’antidépresseur
Avant de conclure, une question évidente s’impose. L’anhédonie de votre patient pourrait-elle être un émoussement émotionnel lié à l’antidépresseur qu’il prend déjà ?
L’incidence de ce phénomène reste débattue, allant, selon les revues récentes, de 5 % à 50 %, voire davantage spécifiquement avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.
Mais dans l’ensemble, il ne semble plus guère faire de doute qu’il s’agit là d’une préoccupation réelle. Et les implications thérapeutiques, si l’anhédonie peut être en partie iatrogène, sont évidentes.
L’anhédonie pourrait être un trait, pas un état
Et enfin, une mise en garde. Bien que les critères diagnostiques considèrent l’anhédonie comme un symptôme, certaines données suggèrent qu’elle pourrait en réalité relever davantage du patient que de la dépression elle-même, un trait plutôt qu’un état, si l’on veut. D’autres études ont observé qu’après rémission de la dépression, l’anhédonie persiste souvent.
Chez ces patients, les études d’imagerie fonctionnelle montrent une activation diminuée des circuits liés à la récompense, notamment le striatum ventral. C’est pourquoi un sous-groupe consentant de patients de cet essai suédois a bénéficié d’études en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), qui ont montré une activité liée à la récompense préservée dans le groupe pramipexole, comparativement à une activité diminuée du striatum ventral dans le groupe placebo.
Mais si cette activité diminuée constitue un trait, et non un état lié à la dépression, alors nous entrons dans le territoire d’une tentative de modification de la personnalité du patient, et non plus simplement du traitement de sa dépression. Ce n’est certes pas un territoire inconnu, mais nous devrions rester attentifs à ce que nous proposons et tentons réellement.
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Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Efficacy and target engagement of dopamine agonist pramipexole for anhedonic depression: a randomized placebo-controlled trial
Filip Ventorp; Marie Asp; Sofia Olsson, et al
Anhedonia is a core and disabling symptom of mood disorders with limited treatment options. We evaluated the efficacy and safety of the dopamine agonist pramipexole in patients with mood disorders characterized by clinically significant anhedonia. In this single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial, adults with major depressive disorder, dysthymia or bipolar depression and elevated Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) scores were assigned (1:1) to flexible dose, once-daily oral pramipexole as add-on treatment or placebo for 9 weeks. The primary outcome was change in SHAPS score from baseline to week 9. Analyses were conducted in the modified intention-to-treat population. Eighty-five participants were randomized, and 82 were included in the analysis. The primary outcome was met: pramipexole was associated with a greater reduction in SHAPS scores compared to placebo (mean difference: -4.04, 95% confidence interval: -6.89 to -1.18, P = 0.006, Hedges’ g = 0.62). Exploratory analyses indicated that pramipexole was associated with increased light physical activity and relative preservation of reward-related ventral striatal activation. Improvements in anhedonia were sustained during a 6-month open-label extension. Pramipexole was generally well tolerated compared to placebo. Pramipexole significantly improved anhedonia and showed a favorable safety profile, supporting its potential as an augmentation strategy in mood disorders. ClinicalTrials.gov identifiers: NCT05355337 and NCT05825235 .
Référence
Ventorp, F.; Asp, M.; Olsson, S.; Lindahl, J.; Möller, S.; Svensson, M. et al. (2026). Efficacy and target engagement of dopamine agonist pramipexole for anhedonic depression: a randomized placebo-controlled trial. Nat Med; 32(7):2570-2578.
