03. Torsades de pointes : impact des antidépresseurs et des antipsychotiques

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Torsades de pointes : une arythmie rare mais fatale

Nous avons déjà abordé la question des médicaments psychiatriques et leur risque de prolongation du QT ou de torsades de pointes. Les torsades de pointes constituent une arythmie ventriculaire polymorphe potentiellement fatale, associée à la mort subite d’origine cardiaque. Certains patients ne présentent aucun signe avant-coureur — ni palpitations, ni vertiges — et décèdent brutalement.

Les torsades de pointes sont hautement récidivantes, même à court terme. Elles peuvent se résoudre spontanément ou répondre au magnésium, mais récidivent fréquemment en l’espace de quelques minutes à quelques heures, parfois de manière répétée. Malheureusement, il n’existe aucun moyen fiable de prédire qui développera des torsades de pointes.

Actuellement, la prolongation du QT est considérée comme le meilleur indicateur approximatif du risque de torsades de pointes, bien que cette relation ne soit pas exacte. Certains médicaments, comme l’amiodarone, provoquent une prolongation significative du QT mais sont rarement associés aux torsades de pointes.

Médicaments psychiatriques et prolongation du QT

De nombreux médicaments psychiatriques ont été associés à la fois à la prolongation du QT et au risque de torsades de pointes. Il est intéressant de noter que le risque de prolongation du QT serait la cause la plus fréquente de refus d’autorisation de mise sur le marché par la FDA. Ce constat est surprenant, dans la mesure où les torsades de pointes demeurent un événement rare, survenant dans seulement 1 cas sur 12 000 à 1 cas sur 120 000.

Antidépresseurs, antipsychotiques et torsades de pointes

Une étude cas-témoins récente publiée dans General Hospital Psychiatry a examiné si les antidépresseurs et les antipsychotiques augmentent le risque de torsades de pointes. Les auteurs ont étudié 110 cas de torsades de pointes et les ont appariés selon un ratio 3:1 avec 330 témoins. Les témoins correspondaient simplement aux trois ECG les plus récents précédant les événements de torsades de pointes, sans critères d’appariement spécifiques. Huit variables ont ensuite été analysées afin d’identifier les associations avec les torsades de pointes.

Voici les principaux enseignements :

• La monothérapie par antidépresseur ou antipsychotique n’était pas associée aux torsades de pointes
• L’âge, l’insuffisance hépatique et l’insuffisance rénale n’étaient pas associés à un risque accru
• L’utilisation de deux antidépresseurs ou plus était associée aux torsades de pointes
• Les autres facteurs de risque identifiés incluaient : Parmi l’ensemble de ces facteurs, l’utilisation de deux antidépresseurs présentait en réalité le risque relatif le plus faible, mais celui-ci demeurait statistiquement significatif. Une tendance non significative vers les torsades de pointes a également été observée avec l’utilisation de deux antipsychotiques ou plus. Les médicaments ont été inclus s’ils avaient été administrés dans les cinq jours précédant l’événement de torsades de pointes.

Analyse des résultats de l’étude

L’absence d’association entre la monothérapie par antidépresseur ou antipsychotique et les torsades de pointes est cohérente avec la littérature existante. Même les médicaments présentant le potentiel de prolongation du QT le plus élevé (p. ex., citalopram, ziprasidone, ilopéridone, thioridazine) ne sont pas couramment associés aux torsades de pointes ni à la mort subite d’origine cardiaque. Cela s’explique en partie par la rareté des torsades de pointes et par la prolongation du QT relativement modeste (10-20 ms) induite par ces médicaments.

Cependant, l’étude a montré que l’utilisation de deux antidépresseurs ou plus constituait un facteur de risque significatif de torsades de pointes, tandis que l’utilisation de deux antipsychotiques ou plus s’approchait du seuil de significativité. Ce risque lié à la polymédication a déjà été suggéré, notamment pour les antipsychotiques, où la dose cumulée — plutôt que l’association de plusieurs médicaments — était considérée comme le facteur d’augmentation du risque. Pour les antidépresseurs, en revanche, cette notion est plus récente. Les auteurs avancent l’hypothèse que la nécessité d’associer deux antidépresseurs pourrait être le signe d’une pathologie plus sévère, laquelle pourrait elle-même être liée à de moins bons résultats cardiovasculaires.

Augmentation du traitement antidépresseur et torsades de pointes

Fait notable, les antidépresseurs couramment utilisés en augmentation (bupropion, mirtazapine, trazodone) étaient les plus fréquemment prescrits dans les cas de torsades de pointes. Bien que l’étude ne formule pas d’hypothèse sur ce lien, il soulève des interrogations quant au rôle potentiel de ces médicaments dans le risque de torsades de pointes.

• Bupropion : Généralement disculpé du risque de prolongation du QT. Lorsqu’un signal apparaît, il semble être un artefact — probablement lié à la tachycardie et à la correction de Bazett.
• Mirtazapine : Les données sont contradictoires ; une étude a mis en évidence une association avec une incidence plus élevée de mort subite d’origine cardiaque, sans toutefois établir de causalité. Certains cardiologues la considèrent même plus sûre que les SSRI, mais aucune donnée solide ne vient étayer cette affirmation.
• Trazodone : Son effet sur le QT est peu documenté, mais une étude de 2020 a montré qu’elle prolongeait davantage le QT que la ziprasidone dans certains cas.

Limites de l’étude et perspectives

La taille réduite de l’échantillon limite la capacité de cette étude à détecter des signaux pour des agents individuels. Les résultats concernant les « autres antidépresseurs » pourraient être aléatoires ou liés à l’absence de correction pour les comparaisons multiples. Ces résultats n’en demeurent pas moins intrigants et méritent d’être approfondis.

L’étude a mis en évidence une corrélation entre l’intervalle QT et les torsades de pointes (501 ms dans les cas versus 448 ms dans les témoins). Il convient toutefois d’éviter d’attribuer des seuils QT arbitraires pour évaluer le risque, dans la mesure où les torsades de pointes peuvent survenir à des valeurs de QT plus basses, et que de nombreux patients présentant un QTc > 500 ms ne développent jamais de torsades de pointes.

L’étude n’a pas examiné la bradycardie, ce qui est regrettable. Celle-ci est pourtant considérée par beaucoup comme le facteur de risque le plus important de torsades de pointes. Ce point pourrait s’avérer pertinent ici, dans la mesure où de nombreux médicaments psychiatriques augmentent légèrement la fréquence cardiaque.

Fait rassurant, seuls 2 des 110 patients présentant des torsades de pointes sont décédés, ce qui correspond à un taux de mortalité faible, probablement lié à la surveillance continue en milieu hospitalier. Le groupe torsades de pointes présentait néanmoins un taux de mortalité globale trois fois supérieur à celui des témoins.

Protection des patients à haut risque

Des études complémentaires sont nécessaires sur la polymédication antidépressive et antipsychotique et sa relation avec les torsades de pointes. Cette étude soulève néanmoins des questions importantes.

Pour les patients présentant de multiples facteurs de risque de torsades de pointes et nécessitant des médicaments psychiatriques, une avancée intéressante issue de la recherche sur les psychédéliques pourrait offrir une solution. L’ibogaïne, un psychédélique utilisé dans le traitement des addictions, possède des propriétés significatives de prolongation du QT et est associée à des antécédents de morts subites.

Plus récemment, un protocole a été développé pour l’ibogaïne, consistant à administrer aux patients de fortes doses de magnésium avant le traitement. Cette approche semble réduire significativement le risque de torsades de pointes. Des études complémentaires sont nécessaires, mais les premiers résultats sont prometteurs.

À l’avenir, une approche similaire pourrait potentiellement être utilisée chez les patients à haut risque nécessitant un traitement antipsychotique, en complément d’une évaluation rigoureuse du risque et d’une surveillance cardiaque étroite.

Abstract

Résumé de l’article original, reproduit en anglais.

Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study

Samuel Cyr, Lydia Abdelaziz, Anthony Minichiello, Maxime Bouvier, Oriel Djona, Céline Fiset, Rafik Tadros, Sylvie Levesque, Charline Daval, Viviane Lavigne, Paul Khairy, Stanley Nattel, Judith Brouillette

Objectives and Methods

Psychotropic drugs may prolong the corrected QT interval (QTc), which has been associated with torsades de pointes (TdP). Our aim is to measure the relative impact of psychotropic drug use on TdP. A case-control study was conducted on 110 cases of confirmed TdP, and 330 matched controls. Hierarchical regression was performed by first including pre-identified risk factors (including demographic, medical conditions, and drugs such as antiarrhythmics) and then psychotropic drugs (antidepressants and antipsychotics). Population attributable risks (PAR) were calculated.

Results

At the time of admission, TdP was the primary, secondary, or complication diagnosis in 32.7 %, 30.9 %, and 36.4 % of cases, respectively. There were more patients with TdP who died during hospitalization compared to controls (7.3 % vs. 2.7 %, p < 0.05), but TdP was the cause of death in only two (1.8 %) of them. In our final regression model, age, hepatic and/or renal failure and antidepressant/antipsychotic drug monotherapy were not associated with TdP. On the other hand, the use of other QTc-prolonging drugs, female sex, left ventricular dysfunction, acute myocardial infarction, hypokalemia, and use of ≥ 2 antidepressants were all significantly associated with TdP, with PAR of 55.3 %, 41.8 %, 26.2 %, 13.0 %, 11.7 %, and 6.3 % respectively.

Conclusions

In analyses adjusting for concomitant conditions/drugs, antidepressant or antipsychotic monotherapy was not associated with TdP while the use of ≥ 2 antidepressants was. However in terms of PAR, the use of other QTc-prolonging drug, including antiarrhythmics, sex, and left ventricular dysfunction carried a higher burden than the use of ≥2 antidepressants. These findings may inform and assist in balancing the risks and benefits of psychotropic drugs.

Référence

Cyr, S.; Abdelaziz, L.; Minichiello, A.; Bouvier, M.; Djona, O.; Fiset, C. et al. (2025). Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study. General Hospital Psychiatry; 94:16-23.