En bref
Le lévomilnacipran est l’IRSN le plus noradrénergique, ce qui le rend particulièrement adapté aux patients présentant une dépression à prédominance asthénique. Son profil réceptoral épuré et ses interactions médicamenteuses minimales constituent des avantages. Toutefois, ses effets cardiaques et urinaires nécessitent une surveillance dans les populations à risque élevé, notamment chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires ou d’hyperplasie bénigne de la prostate.
- Choisir le lévomilnacipran plutôt que d’autres IRSN :
- Préféré chez les patients présentant une fatigue prédominante et des symptômes de faible énergie
- Sélectivité noradrénaline/sérotonine la plus élevée parmi les IRSN (rapport 2:1)
- Effets sérotoninergiques et noradrénergiques simultanés sans nécessité d’escalade posologique
- Interactions médicamenteuses minimales et profil neutre sur le poids
- Envisager un autre IRSN chez les patients présentant :
- Des affections cardiovasculaires instables nécessitant un contrôle strict de la pression artérielle
- Des antécédents d’obstruction ou de rétention urinaire
- Un besoin d’efficacité établie dans les troubles anxieux ou douloureux
Pharmacodynamie et mécanisme d’action
- Inhibition puissante et sélective de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), par blocage du SERT et du NET.
- Puissance plus élevée pour l’inhibition de la recapture de la noradrénaline que de la sérotonine (5HT : NE = 1:2) [1].
- Effets sérotoninergiques :
- Le lévomilnacipran inhibe simultanément la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline à toutes les doses, contrairement à la venlafaxine
et à la duloxétine,
dont les effets sont séquentiels [2].
- Le lévomilnacipran inhibe simultanément la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline à toutes les doses, contrairement à la venlafaxine
- Effets noradrénergiques :
- Le plus noradrénergique de tous les IRSN
- Efficacité potentielle sur le cluster symptomatique de fatigue dans le trouble dépressif majeur (TDM), bien que des recherches complémentaires soient nécessaires [3].
- Meilleurs résultats fonctionnels chez les patients présentant une faible énergie de base [4].
- Les hommes pourraient présenter une amélioration plus marquée sur le plan professionnel/des activités et des symptômes somatiques, tandis que les femmes plus jeunes bénéficieraient davantage sur le plan du ralentissement psychomoteur et des symptômes somatiques [5].
- Le lévomilnacipran ne présente pas d’interaction significative avec les récepteurs muscariniques, histaminergiques ou les canaux ioniques [6].
Pharmacocinétique
Métabolisme
-
Métabolisé principalement par le CYP3A4.
-
Contribution mineure des CYP2C8, 2C19, 2D6 et 2J2.
-
Interactions médicamenteuses :
- Contre-indiqué avec les IMAO.
- Respecter un délai de 14 jours après l’arrêt d’un IMAO avant d’initier le lévomilnacipran.
- Respecter un délai de 7 jours après l’arrêt du lévomilnacipran avant d’initier un IMAO.
- Les taux de lévomilnacipran peuvent être augmentés par :
- Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., kétoconazole)
- La dose maximale ne doit pas dépasser 80 mg/jour [6].
- Alcool
- Les propriétés à libération prolongée du lévomilnacipran sont altérées par l’alcool, avec un risque de libération rapide du principe actif. L’utilisation concomitante doit être évitée [6].
- Contre-indiqué avec les IMAO.
Demi-vie
- La demi-vie du lévomilnacipran est d’environ 12 heures.
Formes pharmaceutiques
- Gélules :
- 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg.
- Fetzima.
- Gélules (pack de titration) :
- 20 mg & 40 mg.
- Fetzima Titration.
- Considérations galéniques :
- Le lévomilnacipran n’est disponible qu’en gélules à libération prolongée.
- Les gélules à libération prolongée doivent être prises une fois par jour, avec ou sans nourriture.
- Les gélules doivent être avalées entières, sans être ouvertes, écrasées ou croquées.
Indications
Indications approuvées par la FDA
Trouble dépressif majeur
- Option thérapeutique de première intention dans la dépression majeure [7]
- Aucune comparaison directe avec d’autres antidépresseurs. Efficacité comparable à celle des autres antidépresseurs de deuxième génération dans les méta-analyses en réseau [8].
- Peut être particulièrement efficace chez les patients présentant une fatigue et une faible énergie, en raison de sa puissance noradrénergique plus élevée par rapport aux autres IRSN.
- Posologie :
- Initiale : 20 mg une fois par jour pendant 2 jours
- Augmenter à 40 mg une fois par jour
- Possibilité d’augmenter par paliers de 40 mg à des intervalles de 2 jours ou plus
- Dose cible : 40-120 mg une fois par jour
- Dose maximale : 120 mg une fois par jour
Utilisations hors AMM
- Les utilisations hors AMM du lévomilnacipran reposent principalement sur des inférences liées au mécanisme d’action en tant qu’IRSN, avec des données cliniques directes limitées.
Fibromyalgie
- Non approuvé par la FDA dans la prise en charge de la fibromyalgie, bien que son composé parent, le milnacipran, dispose de cette indication [6].
Troubles anxieux
- Données disponibles limitées concernant l’utilisation dans les troubles anxieux.
- Améliore l’anxiété liée à la dépression dans les essais cliniques [9].
- Aucun essai clinique n’a spécifiquement évalué le lévomilnacipran dans les troubles anxieux.
Symptômes vasomoteurs de la ménopause
- Données disponibles limitées ; d’autres IRSN (venlafaxine,
desvenlafaxine)
disposent d’un niveau de preuve plus solide pour cette indication [10].
Neuropathie périphérique diabétique
- Données probantes limitées ; la duloxétine
bénéficie d’une approbation de la FDA et d’un niveau de preuve plus solide pour cette indication [11].
Douleur musculosquelettique chronique
- Données probantes limitées ; la duloxétine
bénéficie d’une approbation de la FDA et d’un niveau de preuve plus solide pour cette indication [12].
Effets indésirables
Effets indésirables les plus fréquents
Gastro-intestinaux
- Nausées (incidence de 17 %, effet indésirable le plus fréquent) [6]
- Première cause d’arrêt du traitement (1,5 %)
- Moins fréquentes qu’avec la venlafaxine
- Plus marquées en début de traitement
- Nécessitent une titration lente pour permettre le développement d’une tolérance
- Sécheresse buccale (incidence de 10 %)
- Constipation (incidence de 9 %)
- Vomissements (incidence de 5 %)
- Diminution de l’appétit (incidence de 3 %)
Autres effets indésirables fréquents
- Effets cardiovasculaires
- Tachycardie (incidence de 6 %) [6]
- Élévation de la pression artérielle
- Bien que le lévomilnacipran puisse entraîner des élévations de la PA, l’hypertension artérielle reste peu fréquente (1,8 % versus 1,2 % avec le placebo) [21].
- 10,4 % des patients sont passés d’une PA normale ou limite à une hypertension de stade I/II (versus 7,1 % avec le placebo)
- Surveiller la PA et la FC en début de traitement et tout au long de celui-ci.
- Arrêter le lévomilnacipran en cas d’hypertension artérielle persistante.
- Bien que le lévomilnacipran puisse entraîner des élévations de la PA, l’hypertension artérielle reste peu fréquente (1,8 % versus 1,2 % avec le placebo) [21].
- Hypotension orthostatique : 11,6 % (versus 9,7 % avec le placebo)
- Dysurie (incidence de 4-6 %) [21]
- Risque dose-dépendant. Plus élevé chez les patients prédisposés aux troubles urinaires obstructifs.
- Informer les patients de signaler toute difficulté à uriner.
- En cas d’apparition de symptômes, envisager l’arrêt du lévomilnacipran ou la réduction de la dose.
- Dysfonction sexuelle induite par les antidépresseurs [21]
- Dose-dépendante.
- Plus fréquente chez les patients de sexe masculin.
- Dysfonction érectile (incidence de 6-10 %)
- Trouble de l’éjaculation (incidence de 5 %)
- Douleur testiculaire (incidence de 4 %)
- L’incidence était < 2 % chez les patientes [6].
- Classement du risque : ISRS et venlafaxine > tricycliques > autres IRSN [22]
- Envisager une réduction de la dose ou le passage à un antidépresseur présentant un risque moindre de dysfonction sexuelle, comme le bupropion ou la mirtazapine.
- Hyperhidrose (incidence de 9 %)
- Syndrome d’arrêt
- Incidence accrue aux doses plus élevées, possiblement liée aux effets noradrénergiques.
- Les IRSN, la paroxétine et la mirtazapine présentent le risque le plus élevé parmi les antidépresseurs [25].
- Diminuer progressivement la dose sur deux à quatre semaines afin de réduire les effets indésirables liés à l’arrêt du traitement [26].
- Vertiges (incidence de 8 %)
- Insomnie (incidence de 5 %)
- Moins fréquente qu’avec les autres IRSN
Effets indésirables graves
- Syndrome sérotoninergique
- Le risque augmente en cas d’association avec des IMAO ou d’autres médicaments sérotoninergiques.
- Un risque vital a été rapporté avec les IRSN seuls ou en association avec des médicaments sérotoninergiques/IMAO ; surveiller l’apparition de troubles mentaux, d’une instabilité végétative, d’une hyperréflexie et de symptômes gastro-intestinaux.
- Éviter le tryptophane et surveiller attentivement les triptans [6].
- Effets oculaires
- Des cas de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés [27]
- Risque plus élevé chez les femmes de plus de 50 ans, les patients d’origine asiatique ou inuit, en cas d’hypermétropie ou d’antécédents familiaux.
- Le mécanisme implique probablement des effets sérotoninergiques/adrénergiques sur la pupille et la pression intraoculaire
[28]
- Risque hémorragique
- Le risque absolu demeure faible chez la plupart des patients, mais est significativement majoré en cas d’association avec des AINS, des agents antiplaquettaires ou des anticoagulants [29].
- La qualité des données reste faible en raison de l’absence d’essais randomisés et de possibles facteurs confondants liés à la dépression.
- Surveiller étroitement pendant les premiers mois d’une bithérapie antidépresseur-anticoagulant, notamment chez les patients ayant des antécédents d’hémorragie intracrânienne ou gastro-intestinale [30].
- Le risque absolu demeure faible chez la plupart des patients, mais est significativement majoré en cas d’association avec des AINS, des agents antiplaquettaires ou des anticoagulants [29].
- Hyponatrémie
- Aucun cas d’hyponatrémie n’a été rapporté avec le lévomilnacipran dans les essais cliniques, mais les IRSN peuvent provoquer une hyponatrémie par SIADH [6].
- Classement du risque [31] :
- IMAO > IRSN > ISRS > ATC > Mirtazapine
- Prudence particulière chez les patients âgés, les patients sous diurétiques ou présentant une déplétion volémique par ailleurs.
Utilisation dans des populations particulières
Grossesse
- Aucune donnée n’est disponible sur les issues de grossesse chez la femme traitée par lévomilnacipran.
- Le lévomilnacipran n’a pas augmenté l’incidence des malformations congénitales chez le rat (jusqu’à 8 fois la dose humaine) ni chez le lapin (16 fois la dose humaine) [6].
- L’utilisation d’antidépresseurs pendant la grossesse a été associée à une augmentation de 32 % du risque d’hémorragie du post-partum (RR = 1,32, IC 95 % : 1,17–1,48) [32].
- Risque plus élevé avec les IRSN qu’avec les ISRS (RR 1,62, IC 95 % 1,41-1,85)
Allaitement
- Aucune donnée spécifique n’existe concernant le passage du lévomilnacipran dans le lait maternel.
- Données issues de la milnacipran (composé parent) :
- Faibles concentrations dans le lait (dose infantile relative de 2,8 % de la dose maternelle)
- Suggère une exposition minimale du nourrisson
- Les nourrissons allaités doivent être surveillés pour :
- Sédation
- Difficultés d’alimentation
- Adéquation de la prise de poids
- Chez les patientes allaitantes n’ayant jamais reçu de traitement antidépresseur, des antidépresseurs autres que les IRSN sont généralement préférés [33].
Insuffisance hépatique
- Le lévomilnacipran subit une élimination hépatique minimale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, quelle qu’en soit la sévérité (scores de Child-Pugh de 1 à 13) [6].
Insuffisance rénale
- ClCr ≥60 mL/minute :
- Aucun ajustement posologique nécessaire
- ClCr 30 à 59 mL/minute :
- Dose maximale : 80 mg
- ClCr 15 à 29 mL/minute :
- Dose maximale : 40 mg
- Insuffisance rénale terminale (IRT) :
- L’utilisation n’est pas recommandée
Personnes âgées
- Aucun ajustement posologique en fonction de l’âge n’est requis pour le lévomilnacipran, bien que les patients âgés (>65 ans) présentent une exposition modestement accrue par rapport aux adultes plus jeunes [6].
- Les cliniciens doivent surveiller l’apparition d’une hyponatrémie chez les patients âgés, risque connu avec les IRSN et les ISRS.
Noms commerciaux
* États-Unis : Fetzima, Fetzima Titration – Canada : Fetzima – Autres
pays/régions : Cipran, Levomil, Fetzima.
Références
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