Diapositives et transcription
Diapositive 1 sur 23
Bienvenue dans ce module consacré aux antipsychotiques atypiques dans la dépression bipolaire.
Références :
- Chris Aiken, M.D.
Diapositive 2 sur 23
Cinq antipsychotiques atypiques, ou de deuxième génération, ont démontré leur efficacité dans la dépression bipolaire, et peut-être un sixième. Quand je dis « efficacité », j’entends une approbation par la FDA. Le message essentiel de cette présentation est que la majorité des antipsychotiques disponibles ne sont pas efficaces contre la dépression. Et au fond, pourquoi le seraient-ils ? Bloquer la dopamine n’est pas une façon de traiter la dépression. Ce constat nous éclaire d’ailleurs sur leur mécanisme d’action : ces médicaments tendent à agir sur la dépression à des doses plus faibles, là où le blocage dopaminergique est moins marqué.
Références :
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Aiken, C., & Ghaemi, S. N. (2020). An overview of atypical antipsychotics for bipolar depression. Psychiatric Times, 37(11), 12-17. https://tinyurl.com/4a2r5epf
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Diapositive 3 sur 23
Nous ne comprenons pas encore précisément leur mécanisme d’action. Ils pourraient potentialiser la transmission dopaminergique D3 ou d’autres voies sérotoninergiques. Les mécanismes proposés diffèrent d’un médicament à l’autre, ce qui est important à retenir : un patient qui ne répond pas à l’un pourra très bien répondre à un autre.
Références :
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Aiken, C., & Ghaemi, S. N. (2020). An overview of atypical antipsychotics for bipolar depression. Psychiatric Times, 37(11), 12-17. https://tinyurl.com/4a2r5epf
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De même que tous les antipsychotiques ne traitent pas la dépression bipolaire, ils ne traitent pas tous la manie non plus. Certains, comme le brexpiprazole, ont échoué dans de larges essais cliniques sur la manie, et d’autres n’ont tout simplement pas été évalués dans cette indication. Il ne faut donc pas les utiliser systématiquement pour la manie. Par ailleurs, plusieurs de ceux qui sont approuvés par la FDA pour la dépression bipolaire ne le sont pas pour la manie. Seuls deux d’entre eux disposent d’une approbation dans les deux phases thymiques : la quétiapine et la cariprazine.
Références :
- Aiken, C., & Ghaemi, S. N. (2020). An overview of atypical antipsychotics for bipolar depression. Psychiatric Times, 37(11), 12-17. https://tinyurl.com/4a2r5epf
- Vieta, E., Sachs, G., Chang, D., Hellsten, J., Brewer, C., Peters-Strickland, T., & Hefting, N. (2021). Two randomized, double-blind, placebo-controlled trials and one open-label, long-term trial of brexpiprazole for the acute treatment of bipolar mania. Journal of Psychopharmacology, 35(8), 971–982. https://doi.org/10.1177/0269881120985102
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Diapositive 5 sur 23
L’asénapine n’est pas approuvée par la FDA dans la dépression bipolaire, mais deux éléments plaident en sa faveur dans cette indication. D’une part, elle a prévenu la dépression bipolaire dans un large essai contrôlé, ce qui est encourageant. D’autre part, un essai randomisé de petite taille a montré qu’elle pouvait traiter la dépression bipolaire. Il existe donc une possibilité réelle. Si tous les autres traitements ont échoué ou ont entraîné des effets indésirables, l’asénapine mérite d’être envisagée. Elle est également efficace dans la manie et les états mixtes. Elle sera utile pour certains patients, mais elle ne constitue pas un traitement de première intention.
Références :
- Szegedi, A., Durgam, S., Mackle, M., Yu, S. Y., Wu, X., Mathews, M., & Landbloom, R. P. (2018). Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of asenapine maintenance therapy in adults with an acute manic or mixed episode associated with bipolar I disorder. The American Journal of Psychiatry, 175(1), 71-79. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2017.16040419
- El-Mallakh, R. S., Nuss, S., Gao, D., Gao, Y., Ahmad, S. C., Schrodt, C., & Adler, C. (2020). Asenapine in the treatment of bipolar depression. Psychopharmacology Bulletin, 50(1), 8-18. https://doi.org/10.64719/pb.4597
Diapositive 6 sur 23
Quel médicament privilégier en première intention ? La réponse n’est pas simple, car chacun a ses particularités. Si votre patient présente une anxiété marquée et des troubles du sommeil, ce qui est fréquent, la quétiapine, ou Seroquel, offrira probablement les effets les plus puissants. En effet, contrairement aux autres antipsychotiques, la quétiapine améliore le sommeil.
Références :
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
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Diapositive 7 sur 23
On pourrait penser que tous les antipsychotiques améliorent le sommeil puisqu’ils sont tous sédatifs. Mais parmi les médicaments de cette liste, seule la quétiapine améliore également la qualité du sommeil, ce qui représente une différence concrète et significative pour les patients. La quétiapine possède aussi des propriétés anxiolytiques spécifiques, démontrées dans des essais contrôlés, aussi bien dans le trouble bipolaire que dans le trouble anxieux généralisé, où elle a failli obtenir l’approbation de la FDA. Les données montraient bien son efficacité dans cette indication, mais l’approbation n’a pas été accordée. La FDA a estimé, à juste titre sans doute, que ce médicament présentait trop d’effets indésirables et de risques pour justifier son utilisation à grande échelle chez des patients anxieux. Il n’est pas souhaitable que tous les patients souffrant d’anxiété prennent de la quétiapine. En revanche, pour l’anxiété associée au trouble bipolaire, qui est par ailleurs très difficile à traiter, la quétiapine représente un bon choix.
Références :
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Hirschfeld, R. M., Weisler, R. H., Raines, S. R., Macfadden, W., & BOLDER Study Group. (2006). Quetiapine in the treatment of anxiety in patients with bipolar I or II depression: A secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Journal of Clinical Psychiatry, 67(3), 355–362. https://doi.org/10.4088/jcp.v67n0304
Diapositive 8 sur 23
Il peut cependant y avoir des raisons de ne pas commencer par la quétiapine : elle est extrêmement sédative chez certains patients, et le risque de prise de poids est plus élevé avec ce médicament. Ces problèmes de tolérance me rendent prudent. Dans une étude portant sur des patients admis aux urgences en raison d’effets indésirables de médicaments psychiatriques, la quétiapine figurait parmi les médicaments les plus fréquemment en cause. Certains patients chutaient en raison d’une hypotension, et d’autres étaient très gênés par une fatigue intense.
Références :
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Hampton, L. M., Daubresse, M., Chang, H. Y., Alexander, G. C., & Budnitz, D. S. (2014). Emergency department visits by adults for psychiatric medication adverse events. JAMA Psychiatry, 71(9), 1006–1014. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2014.436
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Diapositive 9 sur 23
Si la tolérance est une préoccupation majeure, la lurasidone ou la lumatépérone peuvent être préférées en première intention. La lurasidone présente un profil métabolique et pondéral relativement favorable, mais elle est associée à un risque plus élevé d’akathisie, cette sensation d’agitation et d’impatience motrice très pénible pour de nombreux patients. La lumatépérone est relativement bien tolérée dans cette classe thérapeutique. Son principal effet indésirable est la sédation, qui reste gérable si le médicament est pris le soir. La lumatépérone présente de faibles taux d’akathisie et de prise de poids. Un conseil pratique : le dictionnaire des spécialités pharmaceutiques recommande de débuter à 42 mg par jour, qui est la dose thérapeutique. Depuis sa mise sur le marché, nous avons appris qu’il est préférable de commencer à une dose plus faible, et des formes galéniques à dosage réduit ont depuis été développées pour le permettre.
Références :
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Peng, H., Yan, K., Liu, S., Li, X., Wang, X., Peng, P., Li, X., Wu, M., Xu, H., Wu, Q., Liu, T., & Li, Z. (2024). Efficacy and safety of lumateperone for bipolar depression and schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 27(11), pyae052. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyae052
Diapositive 10 sur 23
Parlons maintenant de la cariprazine. C’est un médicament polyvalent au sein de cette classe, car il traite à la fois la dépression et la manie, avec une tolérance relativement bonne. Pourquoi ne pas simplement la choisir systématiquement ? Parce qu’elle est peut-être moins efficace que les autres : elle présente la taille d’effet la plus faible.
Références :
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Earley, W. R., Burgess, M. V., Khan, B., Rekeda, L., Suppes, T., Tohen, M., & Calabrese, J. R. (2020). Efficacy and safety of cariprazine in bipolar I depression: A double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Bipolar Disorders, 22(4), 372–384. https://doi.org/10.1111/bdi.12852
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Diapositive 11 sur 23
Vient ensuite la combinaison olanzapine-fluoxétine. C’est le seul cas où l’antipsychotique n’a démontré son efficacité qu’en association avec l’antidépresseur, ce qui impose de les utiliser ensemble. Il y a d’ailleurs des raisons d’associer la fluoxétine à l’olanzapine au-delà de l’approbation de la FDA : la fluoxétine peut contribuer modestement à limiter la prise de poids, qui représente le principal risque de l’olanzapine et la raison pour laquelle beaucoup évitent cette combinaison, car elle est associée au risque le plus élevé de complications métaboliques et de prise de poids. Elle ne doit donc pas être utilisée en première intention, mais il ne faut pas non plus l’écarter complètement, car elle peut être très efficace dans la dépression bipolaire. Sa taille d’effet est bonne, et certains patients lui doivent une amélioration considérable de leur qualité de vie. Par ailleurs, tous les patients ne prennent pas de poids avec ce traitement.
Références :
- Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Bond, D. J., Frey, B. N., Sharma, V., Goldstein, B. I., Rej, S., Beaulieu, S., Alda, M., MacQueen, G., Milev, R. V., Ravindran, A., O'Donovan, C., McIntosh, D., Lam, R. W., Vazquez, G., Kapczinski, F., McIntyre, R. S., & Berk, M. (2018). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders, 20(2), 97–170. https://doi.org/10.1111/bdi.12609
Diapositive 12 sur 23
Remettons en question certaines idées reçues sur ces médicaments. Tout le monde ne prend pas de poids avec l’olanzapine. Environ 50 % des patients présentent une prise de poids significative, ce qui est certes important, mais j’ai des patients qui me disent ne pas prendre de poids avec l’olanzapine et qui souhaiteraient en prendre. Cet effet n’est donc pas universel. Tout dépend de l’interaction entre le profil génétique du patient et le médicament.
Références :
- Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Bond, D. J., Frey, B. N., Sharma, V., Goldstein, B. I., Rej, S., Beaulieu, S., Alda, M., MacQueen, G., Milev, R. V., Ravindran, A., O'Donovan, C., McIntosh, D., Lam, R. W., Vazquez, G., Kapczinski, F., McIntyre, R. S., & Berk, M. (2018). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders, 20(2), 97–170. https://doi.org/10.1111/bdi.12609
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Diapositive 13 sur 23
En résumé, seul un nombre limité d’antipsychotiques est efficace dans la dépression bipolaire. Leur action est rapide, avec un effet observable en deux semaines. On peut attendre jusqu’à quatre semaines pour évaluer l’effet complet. Malheureusement, peu d’entre eux sont également utiles pour prévenir et traiter la manie.
Références :
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Ramadan, S., Tay, L., Kaur, H., Parrish, T., Abdelmoteleb, S., Totlani, J., … & IsHak, W. W. (2025). Bipolar disorder: Systematic review of approved psychiatric medications (2008–2024) and pipeline Phase-3 medications. Journal of Affective Disorders, 119778. https://doi.org/10.1016/j.jad.2025.119778
Diapositive 14 sur 23
L’autre difficulté avec les antipsychotiques réside dans les problèmes de tolérance que l’on rencontre avec la plupart d’entre eux : prise de poids, sédation, hypotension, akathisie, ou encore troubles moteurs comme les symptômes extrapyramidaux et la rigidité, sans oublier, en cas d’utilisation prolongée, la dyskinésie tardive.
Références :
- Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Bond, D. J., Frey, B. N., Sharma, V., Goldstein, B. I., Rej, S., Beaulieu, S., Alda, M., MacQueen, G., Milev, R. V., Ravindran, A., O'Donovan, C., McIntosh, D., Lam, R. W., Vazquez, G., Kapczinski, F., McIntyre, R. S., & Berk, M. (2018). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders, 20(2), 97–170. https://doi.org/10.1111/bdi.12609
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La dyskinésie tardive est étonnamment fréquente, même avec cette nouvelle génération d’antipsychotiques. Son incidence est de 3 % à 6 % par an, avec un risque plus élevé après 50 ans. En cumulant ces chiffres, on constate qu’après environ dix ans de traitement antipsychotique, le risque de développer une dyskinésie tardive atteint 25 %. C’est un risque sérieux, qui me pousse à éviter ces médicaments lorsque d’autres options thérapeutiques sont disponibles.
Références :
- Correll, C. U., Detraux, J., De Lepeleire, J., & De Hert, M. (2015). Effects of antipsychotics, antidepressants and mood stabilizers on risk for physical diseases in people with schizophrenia, depression and bipolar disorder. World Psychiatry, 14(2), 119–136. https://doi.org/10.1002/wps.20204
- Aquino, C. C., & Lang, A. E. (2014). Tardive dyskinesia syndromes: current concepts. Parkinsonism & Related Disorders, 20(Suppl 1), S113-S117. https://doi.org/10.1016/S1353-8020(13)70028-2
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Certains effets indésirables justifient l’arrêt de l’antipsychotique dans les troubles de l’humeur. Dans la schizophrénie, on peut parfois être contraint de poursuivre le traitement. Mais dans les troubles de l’humeur, d’autres options existent, et l’arrêt de l’antipsychotique peut s’imposer en cas d’hyperprolactinémie, qui peut provoquer une gynécomastie, augmenter le risque de cancer et entraîner une dysfonction sexuelle. L’hyperprolactinémie peut être traitée, par exemple, par la bromocriptine à 2,5 mg. La metformine l’améliore également légèrement, mais ce traitement reste difficile à gérer, et l’arrêt du médicament peut s’avérer nécessaire.
Références :
- Lu, Z., Sun, Y., Zhang, Y., Chen, Y., Guo, L., Liao, Y., Kang, Z., Feng, X., & Yue, W. (2022). Pharmacological treatment strategies for antipsychotic-induced hyperprolactinemia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 12(1), 267. https://doi.org/10.1038/s41398-022-02027-4
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Diapositive 17 sur 23
Enfin, l’apparition d’un diabète sous antipsychotique justifie également l’arrêt du traitement. Cela nous amène aux effets indésirables métaboliques, fréquents avec plusieurs de ces médicaments, notamment la quétiapine et l’olanzapine. Voici quelques stratégies, allant des approches les plus légères aux plus intensives, comme les injections d’agonistes du GLP-1 pour la prise de poids induite par les antipsychotiques. Je commence généralement par les probiotiques et les oméga-3. Ces deux approches ont démontré leur efficacité pour prévenir les effets métaboliques dans des essais contrôlés, et toutes deux sont bénéfiques dans la dépression bipolaire. Ce sont donc de bons points de départ.
Références :
- Xu, F., Fan, W., Wang, W., Tang, W., Yang, F., Zhang, Y., Cai, J., Song, L., & Zhang, C. (2019). Effects of omega-3 fatty acids on metabolic syndrome in patients with schizophrenia: a 12-week randomized placebo-controlled trial. Psychopharmacology, 236(4), 1273–1279. https://doi.org/10.1007/s00213-018-5136-9
- Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008
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La mélatonine contribue modestement à limiter la prise de poids sous antipsychotiques, comme le montrent plusieurs essais contrôlés. C’est l’une des raisons pour lesquelles on observe moins de prise de poids et moins de complications métaboliques chez les patients qui dorment bien la nuit, dans l’obscurité, ce qui favorise une production accrue de mélatonine. La prise de mélatonine en complément est également bénéfique.
Références :
- Romo-Nava, F., Alvarez-Icaza González, D., Fresán-Orellana, A., Saracco Alvarez, R., Becerra-Palars, C., Moreno, J., Ontiveros Uribe, M. P., Berlanga, C., Heinze, G., & Buijs, R. M. (2014). Melatonin attenuates antipsychotic metabolic effects: an eight-week randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled clinical trial. Bipolar Disorders, 16(4), 410–421. https://doi.org/10.1111/bdi.12196
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Diapositive 19 sur 23
On peut ensuite envisager des approches plus pharmacologiques. Je commence généralement par la metformine, qui est plus efficace lorsqu’elle est introduite tôt, avant que la prise de poids ne devienne difficile à contrôler. Pour cela, je demande au patient de se peser régulièrement, nu le matin, sur la même balance, après être allé aux toilettes et avant le petit-déjeuner. L’objectif est d’établir un poids stable avant le début du traitement, puis de le réévaluer un mois plus tard. Si le patient a pris 5 % ou plus de son poids en un mois, il présente un risque élevé de continuer à en prendre, et il peut être judicieux d’introduire la metformine pour prévenir cette évolution.
Références :
- Carolan, A., Hynes-Ryan, C., Agarwal, S. M., Bourke, R., Cullen, W., Gaughran, F., Hahn, M. K., Krivoy, A., Lally, J., Leucht, S., Lyne, J., McCutcheon, R. A., Norton, M. J., O'Connor, K., Perry, B. I., Pillinger, T., Shiers, D., Siskind, D., Thompson, A., O'Shea, D., Keating, D., & O'Donoghue, B. (2025). Metformin for the prevention of antipsychotic-induced weight gain: Guideline development and consensus validation. Schizophrenia Bulletin, 51(5), 1193-1205. https://doi.org/10.1093/schbul/sbae205
- Stogios, N., Smith, E., Bowden, S., Tran, K. T., Lee, J., Bhat, V., Chintoh, A., Remington, G., Gerretsen, P., & Graff-Guerrero, A. (2022). Metabolic adverse effects of off-label use of second-generation antipsychotics in the adult population: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychopharmacology, 47(3), 664-672. https://doi.org/10.1038/s41386-021-01163-7
Diapositive 20 sur 23
Les agonistes du GLP-1 sont plus utiles lorsque la prise de poids est déjà importante. Je ne les recommande pas à moins que l’IMC du patient soit égal ou supérieur à 30, ou à partir de 27 en présence de complications médicales liées à l’obésité, comme l’hypertension ou la dyslipidémie. Ce sont les critères de la FDA, et je les respecte, car ces médicaments comportent des risques. Les agonistes du GLP-1 présentent un bon profil bénéfice-risque lorsque l’obésité constitue un problème sérieux. Ils pourraient également avoir des effets bénéfiques sur les conduites addictives et les fonctions cognitives.
Références :
- Jacobson, S., Margolese, N., & Margolese, H. C. (2025). GLP-1 receptor agonists as a novel solution for antipsychotic-induced weight gain in severe and persistent mental illness. Canadian Journal of Psychiatry, 70, 7067437251386626. Advance online publication. https://doi.org/10.1177/07067437251386626
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Diapositive 21 sur 23
Le topiramate est utile dans de nombreuses comorbidités fréquemment associées au trouble bipolaire, comme le TOC, le TSPT, les troubles liés à l’usage de substances et la boulimie. Il a donc sa place dans l’arsenal thérapeutique et est assez efficace pour réduire le poids. En général, cet effet se maintient pendant six à douze mois, après quoi le bénéfice s’estompe.
Références :
- Guille, C., Grant, J. E., & Vytopil, M. (2002). Clinical outcome of adjunctive topiramate treatment in a sample of patients with bipolar disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 26(2), 363–367. https://doi.org/10.1016/S0278-5846(01)00278-0
Diapositive 22 sur 23
Concluons avec les points essentiels à retenir. Seul un petit nombre d’antipsychotiques traite la dépression bipolaire : la cariprazine, la lumatépérone, la lurasidone, la combinaison olanzapine-fluoxétine et la quétiapine. Parmi eux, seuls deux ont des effets antimaniaques : la cariprazine et la quétiapine. La quétiapine se distingue par ses bénéfices sur l’anxiété et l’insomnie, tandis que la lumatépérone et la lurasidone se démarquent par leur meilleure tolérance.
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Diapositive 23 sur 23
Les antipsychotiques sont de préférence réservés à un usage à court terme, d’environ six mois, en raison de leurs risques à long terme, notamment la dyskinésie tardive et le syndrome métabolique.
