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10. Modafinil, oméga-3 et autres options de troisième ligne pour la dépression bipolaire

Publié le 1 janvier 2026 Date d'expiration de la certification : 1 janvier 2029 DOI: 10.64239/PI-FR-VL10010

Chris Aiken, M.D.

Assistant Professor of Psychiatry - NYU and WFU Schools of Medicine - Carlat Psychiatry Report

Points clés

Lors de la prescription d’armodafinil pour la fatigue associée à la dépression bipolaire, une approche pratique consiste à débuter à une dose de 50-150 mg et à titrer jusqu’à 250 mg le matin. Il convient de conseiller aux patients de ne pas rester au lit, dans le cadre de la composante comportementale du traitement.
La coenzyme Q10 peut constituer un adjuvant utile dans la dépression bipolaire, notamment chez les patients présentant des plaintes cognitives ou des troubles de l’énergie, car elle cible le dysfonctionnement mitochondrial, favorise la réparation cellulaire et peut améliorer l’énergie et la cognition, avec un profil d’effets indésirables favorable.
Les suppléments d’oméga-3 peuvent apporter de multiples bénéfices aux patients bipolaires au-delà de l’amélioration de la dépression, notamment en atténuant les effets indésirables des médicaments et en prenant en charge les comorbidités telles que la dyslipidémie.

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Diapositives et transcription

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Options hors AMM supplémentaires pour la dépression bipolaire. Dans cette section, nous allons aborder des traitements qui peuvent être efficaces dans la dépression bipolaire. Ils ont leur place chez certains patients et pour certains symptômes, mais leur niveau de preuve est bien inférieur à celui des traitements dont nous avons parlé dans les sections précédentes.

Références :

Chris Aiken, M.D.

Modafinil, oméga-3 et autres options de troisième ligne pour la dépression bipolaire Diapositive 1 sur 16

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Commençons par un traitement très populaire mais dont l’efficacité reste controversée : les modafinils. Cette classe comprend le modafinil, commercialisé sous le nom de Provigil, et l’armodafinil, commercialisé sous le nom de Nuvigil. Ce qui est controversé, c’est que ces molécules ont montré une efficacité dans la dépression bipolaire lors de petits essais, mais ont ensuite échoué dans un grand essai randomisé contrôlé lorsque le laboratoire a tenté d’obtenir l’approbation de la FDA. En temps normal, on aurait tendance à écarter ces résultats et à conclure que ces médicaments sont probablement inefficaces. Pourtant, beaucoup d’entre nous observent des bénéfices en pratique clinique, et c’est également mon expérience. En examinant l’ensemble des données sur les modafinils, il apparaît qu’ils améliorent des symptômes qui comptent beaucoup pour les patients, notamment la fatigue et les fonctions cognitives.

Références :

Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
Lipschitz, J. M., Perez-Rodriguez, M., Majd, M., Larsen, E., Locascio, J., Pike, C. K., Shanahan, M., & Burdick, K. E. (2023). Modafinil's effects on cognition and sleep quality in affectively stable patients with bipolar disorder: A pilot study. Frontiers in Psychiatry, 14, 1246149. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1246149

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Par exemple, dans une méta-analyse, les modafinils ont amélioré les fonctions exécutives au cours de la dépression. Cela signifie que les patients peuvent mieux fonctionner et penser plus clairement, ce qui n’est pas un élément qui va faire une grande différence sur l’échelle de dépression de Hamilton. Mon hypothèse est que ces médicaments améliorent considérablement la qualité de vie des patients, mais qu’ils ne traitent pas suffisamment les symptômes centraux de la dépression pour produire un effet significatif sur une échelle d’évaluation, ce qui explique leur échec dans certains essais contrôlés.

Références :

Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
Vaccarino, S. R., McInerney, S. J., Kennedy, S. H., & Bhat, V. (2019). The potential procognitive effects of modafinil in major depressive disorder: A systematic review. The Journal of Clinical Psychiatry, 80(6), 19r12767. https://doi.org/10.4088/JCP.19r12767

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Ces médicaments sont classés comme agents éveillants, et c’est précisément ce qu’ils font de manière fiable. Ils améliorent l’énergie, l’éveil et la vigilance, et contribuent ainsi à réguler le rythme circadien du patient. Lorsque je prescris ces médicaments, j’encourage le patient à se lever et à rester debout dans le cadre du traitement. Il y a donc également une composante comportementale. Ils traitent aussi l’inertie du sommeil, cette sensation de brouillard que de nombreux patients ressentent au réveil pendant la dépression, avec l’impression de ne pas pouvoir se réveiller et d’avoir l’esprit qui ne fonctionne pas pendant les quatre premières heures de la journée.

Références :

Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
Lipschitz, J. M., Perez-Rodriguez, M., Majd, M., Larsen, E., Locascio, J., Pike, C. K., Shanahan, M., & Burdick, K. E. (2023). Modafinil's effects on cognition and sleep quality in affectively stable patients with bipolar disorder: A pilot study. Frontiers in Psychiatry, 14, 1246149. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1246149

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Les modafinils sont généralement bien tolérés et assez faciles à doser. Je préfère utiliser l’armodafinil car il présente des taux sanguins plus stables et un effet un peu plus prolongé chez la plupart des patients. On peut débuter à une faible dose, entre 50 et 150 mg, puis augmenter jusqu’à 250 mg le matin. Ce sont des substances contrôlées, donc avec un potentiel de mésusage, et très rarement, ils peuvent provoquer un syndrome de Stevens-Johnson ou des arythmies. Leurs bénéfices sont assez rapides : de nombreux patients les ressentent immédiatement, et certains les prennent avec succès à la demande.

Références :

Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
Lipschitz, J. M., Perez-Rodriguez, M., Majd, M., Larsen, E., Locascio, J., Pike, C. K., Shanahan, M., & Burdick, K. E. (2023). Modafinil's effects on cognition and sleep quality in affectively stable patients with bipolar disorder: A pilot study. Frontiers in Psychiatry, 14, 1246149. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1246149

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Notre prochaine option hors AMM est l’oméga-3, l’un des compléments les mieux étudiés dans la dépression bipolaire. Son mécanisme d’action repose sur le revêtement des cellules cérébrales avec des effets neuroprotecteurs. Il aide les cellules cérébrales à devenir plus flexibles et à disposer d’un revêtement sain de graisses essentielles. Lorsque l’apport en oméga-3 est insuffisant dans l’alimentation, le cerveau tend à substituer du cholestérol, ce qui rend les cellules cérébrales plus rigides. Et c’est ce que l’on observe chez les patients : ils sont plus fragiles, plus irritables et plus déprimés.

Références :

Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008

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Sur le plan clinique, on observe une taille d’effet modeste dans la dépression bipolaire ainsi que dans la dépression unipolaire. Les oméga-3 pourraient aider à prévenir la manie, mais ils ne traitent pas la manie. Ils sont particulièrement indiqués dans la dépression, notamment la dépression inflammatoire.

Références :

Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008

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Les oméga-3 aident également à traiter certains problèmes physiques associés au trouble bipolaire, comme la dyslipidémie, pour laquelle ils bénéficient d’une approbation de la FDA. Ils peuvent réduire l’acné et le psoriasis, atténuer certains effets indésirables du lithium, et améliorer la stéatose hépatique.

Références :

Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008

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La plupart des patients les tolèrent bien. Il est important de choisir un type d’oméga-3 à haute teneur en EPA : il faut viser environ deux fois plus d’EPA que de DHA pour traiter la dépression.

Références :

Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008

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Notre prochaine option est un autre complément appelé coenzyme Q10. Celui-ci cible une partie de la physiopathologie du trouble bipolaire, à savoir le dysfonctionnement mitochondrial important qui caractérise cette maladie. La coenzyme Q10 favorise la réparation mitochondriale, améliore l’énergie et exerce également des effets anti-inflammatoires. Certaines données suggèrent qu’elle améliore les fonctions cognitives chez les patients, ce qui en fait peut-être un bon choix pour ceux qui présentent des troubles cognitifs. Elle est très bien tolérée et améliore légèrement l’énergie.

Références :

Pereira, C., Chavarria, V., Vian, J., Ashton, M. M., Berk, M., Marx, W., & Dean, O. M. (2018). Mitochondrial agents for bipolar disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 21(6), 550-569. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy018
Mehrpooya, M., Yasrebifar, F., Haghighi, M., Mohammadi, Y., & Jahangard, L. (2018). Evaluating the effect of coenzyme Q10 augmentation on treatment of bipolar depression: A double-blind controlled clinical trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 38(5), 460–466. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000938

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Le principal inconvénient de la coenzyme Q10 est qu’il n’existe qu’un seul essai randomisé dans la dépression bipolaire, mais elle dispose de davantage d’essais dans la dépression liée à une maladie somatique et dans la dépression majeure, ainsi que dans le TDAH. En regroupant toutes ces données, nous disposons d’un ensemble d’éléments suggérant que ce médicament est bénéfique dans la dépression, y compris de type bipolaire.

Références :

Pereira, C., Chavarria, V., Vian, J., Ashton, M. M., Berk, M., Marx, W., & Dean, O. M. (2018). Mitochondrial agents for bipolar disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 21(6), 550-569. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy018
Mehrpooya, M., Yasrebifar, F., Haghighi, M., Mohammadi, Y., & Jahangard, L. (2018). Evaluating the effect of coenzyme Q10 augmentation on treatment of bipolar depression: A double-blind controlled clinical trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 38(5), 460–466. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000938

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Notre dernier traitement pour la dépression bipolaire n’est pas vraiment un traitement de la dépression bipolaire en soi, mais il peut améliorer le sommeil et potentiellement aider dans la dépression. Il s’agit du rameltéon, commercialisé sous le nom de Rozerem. C’est un médicament hypnotique très simple à doser : il n’existe qu’un seul dosage, 8 mg le soir, sans dose de départ progressive. Contrairement aux autres somnifères, ce n’est pas une substance contrôlée. Ce qui le distingue, c’est que dans certaines études, son efficacité sur le sommeil s’améliorait avec la durée d’utilisation, probablement parce qu’il régule le rythme circadien, car il s’agit d’un agoniste mélatoninergique.

Références :

Kishi, T., Nomura, I., Sakuma, K., Kitajima, T., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Melatonin receptor agonists-ramelteon and melatonin-for bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 1479–1486. https://doi.org/10.2147/NDT.S198899

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La plupart des somnifères ont tendance à perdre de leur efficacité avec le temps en raison du développement d’une tolérance. Les patients apprécient donc de savoir que le rameltéon n’est pas addictif et peut même être plus efficace sur le long terme. Il faut leur préciser que l’effet est plus subtil et s’installe progressivement.

Références :

Kishi, T., Nomura, I., Sakuma, K., Kitajima, T., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Melatonin receptor agonists-ramelteon and melatonin-for bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 1479–1486. https://doi.org/10.2147/NDT.S198899

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Pourquoi l’ai-je mentionné pour la dépression bipolaire ? Le rameltéon a échoué dans le traitement de la manie, mais il a réussi à prévenir la dépression dans un essai sur la dépression bipolaire. L’effet était modeste, mais il existe un signal suggérant qu’il pourrait prévenir la dépression. Et compte tenu de ses mécanismes mélatoninergiques et de sa capacité à stabiliser les rythmes circadiens, il y a des raisons de penser qu’il pourrait être efficace.

Références :

Kishi, T., Nomura, I., Sakuma, K., Kitajima, T., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Melatonin receptor agonists-ramelteon and melatonin-for bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 1479–1486. https://doi.org/10.2147/NDT.S198899

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Concluons ces thérapies hors AMM avec les points essentiels à retenir. Ces traitements de troisième ligne hors AMM pour la dépression bipolaire comprennent les modafinils, les acides gras oméga-3, la coenzyme Q10 et le rameltéon. Ils sont bien tolérés, mais leur niveau de preuve reste limité. Il convient donc de les envisager après l’échec des autres options.

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Plus précisément : les modafinils pour la fatigue et les troubles cognitifs, le rameltéon pour la dépression associée à l’insomnie, et les oméga-3 ainsi que la coenzyme Q10 pour les patients qui ne tolèrent pas les médicaments ou qui préfèrent une approche naturelle.

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11. Kétamine, TMS et ECT dans la dépression bipolaire

Objectifs d’apprentissage:
À l’issue de cette activité, le participant sera en mesure de :

Différencier les sous-types de dépression bipolaire (classique vs. atypique, caractéristiques mixtes, inflammatoire, vasculaire) et appliquer cette classification pour orienter le choix thérapeutique.
Comparer l’efficacité, la tolérance et les indications cliniques appropriées des traitements de première intention de la dépression bipolaire, notamment le lithium, la lamotrigine et les antipsychotiques atypiques.
Identifier les candidats aux traitements hors AMM et interventionnels tels que le pramipexole, l’augmentation thyroïdienne, la luminothérapie, la kétamine, la TMS et l’ECT dans la dépression bipolaire résistante au traitement.

Date de publication initiale: 1 janvier 2026
Date d’expiration: 1 janvier 2029

Intervenant: Chris Aiken, M.D.
Rédacteur médical: Tomás Abudarham, M.D.

Liens d’intérêts financiers pertinents:

Aucun des intervenants, planificateurs et relecteurs de cette activité éducative n’a de liens d’intérêts financiers pertinents à déclarer au cours des 24 derniers mois avec des sociétés non éligibles dont l’activité principale consiste à produire, commercialiser, vendre, revendre ou distribuer des produits de santé utilisés par ou sur des patients.

Coordonnées: Pour toute question concernant le contenu ou l’accès à cette activité, contactez-nous à support@psychopharmacologyinstitute.com

Instructions pour la participation et le crédit:
Les participants doivent réaliser l’activité en ligne pendant la période de validité du crédit indiquée ci-dessus.

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Accreditation Statement:
This activity has been planned and implemented in accordance with the accreditation requirements and policies of the Accreditation Council for Continuing Medical Education through the joint providership of Medical Academy LLC and the Psychopharmacology Institute. Medical Academy is accredited by the ACCME to provide continuing medical education for physicians.

Déclaration d’accréditation (traduction de référence): Cette activité a été planifiée et mise en œuvre conformément aux exigences et politiques d’accréditation de l’Accreditation Council for Continuing Medical Education, dans le cadre de la coresponsabilité pédagogique de Medical Academy LLC et du Psychopharmacology Institute. Medical Academy est accréditée par l’ACCME pour proposer de la formation médicale continue aux médecins.

Credit Designation Statement:
Medical Academy designates this enduring activity for a maximum of 1.75 AMA PRA Category 1 credit(s)™. Physicians should claim only the credit commensurate with the extent of their participation in the activity.

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